破解治疗抵抗性癌细胞抵抗治疗之谜

尽管医生尽力采用当前的癌症治疗手段，但是肿瘤细胞具有强大的抵抗治疗策略的能力，逃避治疗，隐藏自己，直到最终病人发生疾病复发。让人印象深刻的和看似成功的治疗反应经常只是暂时的。

为了开发出更持久的能够根除癌症的治疗方法，科学家和医生一直在寻找能够让肿瘤细胞抵抗治疗的确定性特征。抵抗性经常被人们视作为遗传学的功能：阻止药物结合到它的靶标上或者允许肿瘤细胞利用替代性分子通路的突变在长时间的药物治疗期间产生了。

但是另一种方法认为抵抗性是细胞可塑性的结果：癌细胞起初是通过转录程度变化获得新的抵抗状态，而无需发生基因突变，这些突变可能是随后出现的，旨在稳定这种抵抗性。

如今，在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所等研究机构的研究人员证实这些细胞状态变化在很多癌症初始抵抗治疗攻击的能力中发挥着主导性作用。相关研究结果于2017年7月5日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Dependency of a therapy-resistant state of cancer cells on a lipid peroxidase pathway”。论文通信作者为布罗德研究所联合创始人Stuart L。 Schreiber。

之前的研究已证实很多癌细胞能够转化为一种或多种具有间充质特征的准稳定细胞状态。这些间充质状态的一个关键特征似乎是经历细胞凋亡的能力下降。细胞凋亡是一种正常的程序性细胞死亡的过程，很多癌症药物试图在肿瘤细胞中启动这种过程。就此而言，这些研究人员猜测一种间充质细胞状态可能是形成癌细胞中的一种常见的治疗抵抗性状态的基础。然而，这种间充质状态的分子机制和它在不同癌症中如何可能存在类似性一直是未知的。

这项新的研究证实在多种类型的癌细胞中，一种治疗诱导的某种间充质细胞状态变化导致对靶向疗法产生广泛的抵抗性。阐明这种状态的分子特征揭示出一种弱点能够让这些抵抗性癌细胞通过一种被称作铁死亡（ferroptosis）的细胞死亡过程被清除。这项研究提示着一种非常新的战胜抵抗性的方法，该方法重点关注一种在多种癌症中都相同的表观遗传细胞状态，而不是随后发生的单个基因突变。

理解抵抗性

为了理解癌细胞转移到一种间充质状态及其与抵抗性的关联性，这些研究人员首先必须确定它多么常见地发生。通过研究布罗德-诺华癌症细胞系百科全书（Broad-Novartis Cancer Cell Line Encyclopedia）中的473种上皮来源的癌细胞系，他们寻找之前与一种经预测导致人黑色素瘤产生抵抗性的间充质状态相关联的基因表达特征。论文第一作者、布罗德研究所博士后研究员Vasanthi Viswanathan说，“我们利用这些特征作为浏览这些数据的一个锚点。”

一旦这些研究人员为每个细胞系建立一种代表这种特定间充质状态的间充质“分数”，他们就研究了这种分数如何可能与靶向治疗抵抗性存在关联。他们利用了由布罗德研究所研究人员开发的一种数据库---癌症治疗反应入口（Cancer Therapeutics Response Portal）---中描述的小分子筛选数据。大量的筛选数据允许这些研究人员对靶向疗法给癌细胞产生的影响构建模型，并且确定任何抵抗性的迹象是否与较高的间充质分数相关联。

确实，更高的间充质分数与上皮来源的癌细胞系的靶向治疗抵抗性相关联，这与来自病人的较早前数据相一致。显著的是，这些间充质特征也与其他癌细胞系的凋亡抑制和治疗相关化合物抵抗性相关联。这种细胞状态与之前的文献中描述过的其他间充质状态存在相同的特征，并不与它们完美地匹配，这意味着存在新颖之处。

Schreiber说，“我们猜测这种细胞状态可能是一种进化上保守的应激反应，这种应激反应当癌细胞接受诱导凋亡的治疗时就会发挥作用。利用它们内在的细胞可塑性，一些细胞似乎在表观遗传上切换它们的状态到一种不能够经历凋亡的状态。它们仅是潜伏待发和存活下来。它似乎是很多癌症（尽管是不所有癌症）对你采用的任何治疗策略作出的一种相同的反应。”

但是这种存活策略并不是无坚不摧的。

弱点

当这些研究人员研究了小分子确实对这些抵抗性癌细胞产生影响的数据时，他们发现与间充质细胞状态相关联的基因表达与对已知诱导铁死亡的化合物的敏感性存在关联。铁死亡是一种不同于凋亡的细胞死亡。在铁死亡中，铁催化细胞中的毒素形成。在过去十年左右，铁死亡已在科学文献中描述过。

这些诱导铁死亡的化合物有效地靶向来自多种已转化到这种间充质细胞状态的癌细胞系的肿瘤细胞和来自具有间充质起源的癌症、卵巢癌和肾癌（在由胚胎中的间充质层产生的器官内生长而成的）的细胞。

这些最为有效的诱导铁死亡的化合物靶向这些癌细胞，干扰基因GPX4的功能。来自很多不同癌症（包括非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤）的细胞在获得这种间充质状态和对多种靶向疗法产生的抵抗性之后，对GPX4抑制敏感。当在小鼠体内测试时，这种敏感性也是存在的。

绘制弱点

这些研究人员研究了这种治疗抵抗性间充质细胞状态与GPX4之间的关联性，并且最终地确定了一种依赖GPX4基因表达的通路。

Schreiber解释道，“这种细胞状态变化都涉及脂质生物化学。在正常情形下，GPX4在一种被用来产生脂质信使分子的通路中发挥功能。这种通路涉及合成、储存和使用长链多不饱和脂肪酸。这些多不饱和脂肪酸容易变成活性的脂质过氧化物。在这种过程中，GPX4降解这些脂质过氧化物，移除这些毒性的中间产物。”

这些治疗抵抗性间充质癌细胞要比健康细胞更多地利用这种通路。Viswanathan说，“如果这些脂质氢过氧化物不被清除，那么它们与铁发生反应，导致铁死亡，因此GPX4呆在那里，清除它们。在这些治疗抵抗性癌细胞中，如果抑制GPX4，那么这些脂质氢过氧化物聚集，铁死亡就会发生。”

Viswanathan、Schreiber和他们的同事们也发现另一种参与其中的基因ZEB1。当这些研究人员敲除这个基因时，这些癌细胞丧失了对GPX4的敏感性，这表明ZEB1在间充质基因表达和脂质过氧化物敏感性之间架起一座桥梁。越来越多的证据证实ZEB1指导脂质摄取、聚集和迁移，影响间充质相关的质膜重塑。

这些研究人员正在继续验证他们的观察结果和研究当癌细胞转化到这种治疗抵抗性间充质状态时发生的其他机制变化。这些研究结果揭示出一种潜在靶标用于开发旨在增加癌症治疗疗效和战胜抵抗性的新疗法。

Viswanathan解释道，“我们突出表明治疗抵抗性细胞的一种模式在多种癌症之间是相同的和保守的。这些间充质GPX4依赖性的癌细胞似乎代表着一种几乎忘记了它的起源组织的癌症版本。它可能允许细胞逃避旨在治疗一种特定肿瘤的疗法，这是因为它们不再类似于这种肿瘤。但是利用这种普遍性，我们能够找出一种我们可能能够杀死它们的方法。”