抗击HBV耐药：HIV治疗和耐药的启示

　　两年一度的全国病毒性肝炎和肝病学术年会架起我国肝病学专家和临床医生交流的桥梁，会议交流了最新的肝病研究成果，临床诊断与治疗实践经验等，是肝病工作者的盛会。知名肝病、艾滋病专家，广州市第八人民医院唐小平教授在大会上作了“抗击HBV耐药：HIV治疗和耐药的启示”的专题报告。通过比较HIV与HBV的病毒学特点，借鉴HIV治疗与耐药管理的经验，提出随着HBV耐药逐渐增多，HBV耐药病毒株传播是可能的，必须高度重视其耐药问题。治疗上选择敏感、高效、高耐药基因屏障的抗病毒药物，坚持长期治疗、提高患者依从性非常重要。唐教授还指出，着眼长期抑制HBV复制的治疗目标，开发多靶位点抗病毒药物，联合不同靶位点药物是未来抗击HBV耐药的重要策略。

　　《国际肝病》：您今天的讲演题目是“抗击HBV耐药：HIV治疗和耐药的启示”，您为何会在HBV和HIV之间作出这样一个联想呢？

　　唐小平教授：乙型肝炎病毒(HBV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)两种病毒有一些共同的特征。第一：两者复制时都有逆转录的过程；第二：在复制过程中由于DNA多聚酶缺乏校正功能，容易发生碱基错配，两个病毒在体内存在不同的基因型和准种，在药物或免疫压力下易发生变异；第三：两种病毒都可以在人体长期潜伏，HIV主要存在于人体的淋巴结，尤其是肠道的淋巴结是HIV的重要储存库，HBV则主要以cccDNA的形式存在于肝细胞内并整合到宿主肝细胞DNA中，所以这两种病毒都可以在人体内长期存在，目前还没有药物能将它们彻底清除出去。我国HBV感染率很高，欧美国家其感染率非常低，但由于欧美国家艾滋病发现早、发病率高，对HIV感染的研究较HBV要深入得多，在病毒学，免疫学，抗病毒治疗、耐药与监测等方面研究取得了很大进展，值得我们全方位借鉴。

　　国外HIV的抗病毒治疗从1987年第一个抗病毒药物AZT问世到现在已二十多年的时间，从96年普遍开展高效抗逆转录病毒治疗(HAART，又称鸡尾酒疗法)到现在也已经十几年的时间了，我国的治疗近年来才起步。国外在HIV抗病毒治疗方面积累了丰富的经验，但其过程也不是一帆风顺的，走过很多弯路，例如仅关于治疗开始的时机的选择问题就反复修改过多次，积累的很多经验和教训对我国艾滋病和慢性乙型肝炎的治疗都是有很好的借鉴意义。由于两种病毒的一些共同特征，不少用于HIV的抗病毒药物，如拉米夫定、替诺福韦、恩曲他滨等，后来都证明对HBV有很好的抑制作用，被用于HBV的抗病毒治疗。HIV抗病毒治疗在国外已经积累了很多经验，包括用药时机的选择，毒副作用及监测、耐药与耐药管理的理念等，都值得我们借鉴。

　　《国际肝病》：HIV感染患者的抗病毒治疗是终身的，对慢乙肝患者是否需要进行终身治疗？

　　唐小平教授：HIV感染的抗病毒治疗原则之一是终身服药，因为抗病毒只能清除外周血里的病毒，对于储存库淋巴结里的病毒没有办法清除，停药后病毒不断释放入血。著名艾滋病学家何大一教授根据HIV病毒动力学，用数学模型推算，即便不耐药和出现严重毒副作用，进行有效的抗病毒治疗，要清除所有淋巴结里的HIV，约需要70年的时间。临床上，一般HIV抗病毒治疗三个月外周血HIV RNA就会显著下降，六个月内就会低于最低检出限，CD4+ T淋巴细胞不断升高，机会性感染得到控制。但一旦停药，几乎无一例外，HIV在一至两周内就会反跳到治疗前的水平，CD4+ T淋巴细胞又开始下降，机会性感染会再次出现。艾滋病人一旦出现各种机会性感染，如果不进行有效治疗，80%的患者在三年内就会死亡。慢乙肝和艾滋病病情进展不一样，慢乙肝患者不少病情呈自限性。根据目前国内外的指南，HBeAg阳性慢乙肝e抗原血清学转换后维持至少一年以上才可以考虑停药，但停药后仍有相当部分病人复发；HBeAg阴性的慢乙肝患者，停药指标仍不明确，停药后复发率更高。从艾滋病治疗的经验来看，我个人认为，e抗原阳性慢乙肝即使达到指南建议的可停药指证，如果未出现耐药和药物毒副作用，患者经济上承担得起，建议继续坚持治疗一段时间；对于e抗原阴性的慢乙肝患者，最好长期维持治疗。慢乙肝需不需要终身治疗，目前还很难说，但研究表明如果要将病人肝细胞内的 cccDNA完全清除，在不耐药的情况下，至少需要 14.5年的时间。

　　《国际肝病》：接受规范治疗的HIV/AIDS患者，有可能达到全社会平均预期寿命。那么对于慢乙肝如何做到早期，规范治疗进而提高患者的生活质量呢？

　　唐小平教授： HIV规范化抗病毒治疗，首先，一定要严格把握开始治疗指证，HIV感染者外周血CD4+ T淋巴细胞计数小于350/微升才需要治疗，因为CD4+细胞在350/微升以上时很少发生严重的机会性感染。治疗越早，费用越高、耐药出现越早，要过早地承受药物毒副反应。第二，强调联合用药，至少三个药联用，不主张单一或两个药物联合使用，这样不仅抗病毒疗效差且加速耐药发生。第三，耐药监测十分重要，治疗前或治疗过程中，根据需要可进行基因耐药和表型耐药监测；同时还需要加强患者依从性教育及管理，也就是监测患者能不能规范用药、按时用药等等。规范治疗可大大减少耐药的发生。理论上推测，如果采用规范有效治疗，艾滋病人的寿命可以延长三十年。。

　　对于慢乙肝而言，规范化治疗同样相当重要。尤其是适应症的选择，应严格按照指南规定进行，如非激活状态携带者及处于免疫耐受阶段的HBV感染者，不太可能获得好的应答，不应该接受抗病毒治疗，对于药物的选择及合理联合用药也必须按照指南规范化进行。耐药的监测和管理也十分重要，虽然对HBV基因型耐药和表型耐药检测没有常规开展，但根据HBV DNA水平的变化、应用线路图的理念管理病人，尽量避免核苷类似物单一序贯疗法可以减少耐药的发生及及时发现耐药。此外，依从性教育对乙肝治疗同样重要，据分析，约20%～30%的核苷类似物耐药与依从性不好有关。

　　

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《国际肝病》：HIV最终可以发展为对同一类别中不同药物，甚至不同类别药物的交叉耐药。由于慢乙肝治疗可供选择的药物并不多，如何减少HBV交叉耐药的发生呢？

　　唐小平教授：HIV耐药目前是一个很严重的问题，存在原发耐药和继发耐药及耐药毒株传播。目前抗HIV药物有核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、病毒粘附（进入）抑制剂、CCR5受体阻断剂以及整合酶抑制剂六大类，不同药物分别作用于HIV不同的靶位点。目前交叉和多重耐药很常见，而且耐药突变可以长期保存，可能导致与后续治疗药物的交叉耐药并且势必影响到免疫计划的实施。

　　目前针对HBV的抗病毒药物只有两类：干扰素及核苷（酸）类似物，单用核苷（酸）类似物治疗出现耐药已趋于常见：例如拉米夫定治疗4年耐药率达70%左右，阿德福韦酯治疗5年达29%，替比夫定治疗2年达22%。一种核苷类似物耐药后可诱发后续药物的耐药发生，导致多药耐药，所以特别要避免的是单药的序贯疗法。在药物选择的时候，由于目前还没有很好的联合抗病毒治疗方法，我们可以考虑以下两种方案，第一：初始单药治疗，使用强效和耐药率最低的药物，获得最大限度和持续的病毒抑制；第二：初始联合治疗，联合两种疗效或作用机制不同的药物，提高持续抗病毒的能力，最大限度减少耐药，例如一开始就使用恩替卡韦（拉米夫定、替比夫定）加阿德福韦酯。

　　《国际肝病》：HIV抗病毒疗法，实际上是几种抗病毒药物的联合治疗。而对于慢乙肝患者不推荐联合治疗的原因有哪些呢？

　　唐小平教授：慢乙肝患者不推荐联合治疗只是基于现有的联合用药的数据没有显示出其较单药治疗有更好的抑制病毒作用，再者从经济的角度考虑较多，但联合治疗从来就没被否定。面临的问题是：目前的抗HBV药物只针对HBV多聚酶的一个靶位点的抗病毒药物，而HIV针对不同靶位点的多种抗病毒药物；我们对HBV联合用药的研究还是比较少，缺乏长期良好的临床数据。目前有的联合治疗包括核苷类似物加干扰素，或者是作用于同一靶位的几种核苷类似物联合治疗。虽然没有发现联合治疗有明显的增强病毒抑制的作用，但是研究显示干扰素和核苷类似物的联合治疗或者两个核苷类似物联合应用能够减少核苷类似物耐药的发生。但从艾滋病的治疗经验来看，联合用药始终是方向，联合治疗总比单一治疗好，我们除了应对现有的联合治疗方案的长期疗效进行客观评价外，还应不断努力开发作用于不同靶位的新的药物。

　　总结：广州市第八人民医院的唐小平教授在本次大会上通过比较HIV与HBV的病毒学特点，回顾HIV抗病毒治疗和耐药管理的经验，提出我们应当借鉴国外HIV治疗和耐药管理的经验，提高HBV的抗病毒治疗水平。强调了选择敏感、高效、高耐药基因屏障的抗病毒药物，长期治疗、提高患者依从性的重要性。最后唐教授还指出，联合治疗是方向，核苷酸类似物单药治疗易于引起耐药，开发多靶位点抗病毒药物，联合不同靶位点药物是抗击HBV耐药的重要策略。

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