唐氏综合征相关性髓系增殖Myeloid proliferation associated with Down syndrome

关键词

后配组

注：后配组是ICD-11中的组合模式，通过补充内容更精准描述疾病特征或致病原因。此处非完整版本,详细可自行查阅ICD11官网

唐氏综合征相关性髓系增殖的临床与医学定义及病因说明

临床与医学定义

唐氏综合征相关性髓系增殖是一组特定发生于唐氏综合征（21三体综合征）患者的克隆性髓系疾病谱系。该疾病谱包括新生儿暂时性骨髓增殖性疾病（transient myeloproliferative disorder, TMD）和进展性髓系肿瘤，后者以急性巨核细胞白血病（AML-M7）最为常见。这类疾病具有独特的生物学特征，95%以上病例可检测到体细胞性GATA1基因突变，且主要发生于4岁以下患儿，约10%-30%的TMD患者会进展为显性白血病。

病因学特征

1. 遗传学基础：

   • 21号染色体三体导致的基因剂量效应是核心发病基础，关键区域包含RUNX1、ETS2等造血调控基因的过度表达。
   • GATA1基因截短突变是致病必要条件，该X染色体连锁基因的突变导致其转录调控功能异常，特别是影响巨核系-红系祖细胞的分化成熟。

2. 免疫与微环境：

   • 患者存在先天性胸腺发育不良和T/B淋巴细胞功能缺陷，这种免疫监视功能低下为恶性克隆增殖提供了微环境。
   • 细胞因子失衡（如IL-6、TNF-α升高）通过持续刺激JAK-STAT信号通路，促进髓系前体细胞异常增殖。

3. 表观遗传学异常：

   • 全基因组低甲基化模式与组蛋白修饰异常共同导致染色质结构紊乱，影响分化相关基因（如CEBPA）的表达。
   • 表观遗传调控因子（TET2、DNMT3A）的获得性突变在疾病进展中起协同作用。

病理机制

1. 分化阻滞：

   • GATA1突变导致其与DNA结合域功能障碍，无法激活下游靶基因（如NF-E2、GP1BB），使巨核系前体细胞停滞在原始阶段。

2. 克隆进化：

   • 继发性获得性突变（如 cohesin复合体基因、RAS通路基因）推动TMD向AML转化，形成具有生长优势的恶性克隆。

临床表现

1. 生物学特征：
   • 血液学改变：新生儿期TMD多表现为白细胞增多（>50×10⁹/L）、循环原始细胞增加，可伴一过性肝脾肿大；AML阶段则进展为全血细胞减少。
   • 凝血异常：获得性贮存池缺陷导致出血倾向，约20%患者合并弥散性血管内凝血（DIC）。
   • 分子特征：外周血涂片可见特征性微小巨核细胞，流式检测显示CD41/CD61阳性原始细胞群。

重要参考文献：

• 丁香园《唐氏综合征相关髓系疾病诊疗专家共识》
• 北京大学人民医院《儿童髓系肿瘤诊疗手册》
• 微医百科《GATA1突变相关血液病》专题