单基因自身炎症综合征Monogenic autoinflammatory syndromes

关键词

单基因自身炎症综合征的临床与医学定义及病因说明

临床与医学定义

单基因自身炎症综合征（Monogenic Autoinflammatory Syndromes, MAIS）是一类罕见的、由单个基因突变导致的遗传性疾病，其特征是在无明确感染源且缺乏高滴度自身抗体的情况下，出现反复发作的全身性炎症反应。这类疾病源于固有免疫系统调控异常，导致自发性炎症介质释放，典型表现为周期性发热、皮肤黏膜损害及多系统受累。单基因自身炎症综合征属于自身炎症性疾病（Autoinflammatory Diseases, AIDs）范畴，其本质是基因突变引发的固有免疫信号通路失调。

病因学特征

1. 遗传基础：

   • 遵循常染色体显性或隐性遗传模式，具体取决于突变基因类型及功能影响方式
   • 核心致病基因包括：NLRP3（Cryopyrin相关周期性综合征/CAPS，包含CINCA）、MEFV（家族性地中海热）、TNFRSF1A（肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征，TRAPS）、MVK（高IgD综合征）等

2. 分子机制：

   • 突变基因编码的蛋白质多参与炎症小体组装（如NLRP3）、细胞因子信号传导（如TNFRSF1A）或甲羟戊酸代谢通路（如MVK）
   • 突变导致固有免疫系统过度活化，表现为IL-1β、IL-18等前炎性细胞因子的异常分泌和细胞焦亡（pyroptosis）异常

病理机制

1. 炎症通路失调：

   • 炎症小体异常活化是核心机制，通过NLRP3等传感器蛋白持续性寡聚化，促进caspase-1激活及IL-1β成熟
   • 非炎症小体依赖途径如I型干扰素通路（如STING相关婴儿期起病血管病/SAVI）亦可致病

2. 细胞因子级联反应：

   • IL-1β通路过度激活引发血管内皮损伤、中性粒细胞浸润及急性期反应
   • TNF-α信号异常导致组织重塑障碍，表现为迁延性浆膜炎和肉芽肿形成

临床表现

1. 症状特征：

   • 周期性发热（通常持续2-7天）伴急性期反应，发作间期可完全缓解
   • 器官特异性表现：皮肤（荨麻疹样皮疹、丹毒样红斑）、浆膜腔（浆膜炎）、眼部（葡萄膜炎）、神经系统（无菌性脑膜炎）
   • 基因型-表型相关性：如NLRP3突变可表现为寒冷诱发的荨麻疹（FCAS）或进行性神经损伤（CINCA）

2. 实验室检查：

   • 炎症标志物（CRP、SAA、ESR）在发作期显著升高，缓解期可正常化
   • 血清免疫球蛋白（如IgD）可能升高但无诊断特异性
   • 关键鉴别点：无特异性自身抗体（抗核抗体/类风湿因子通常阴性）

参考文献：《多种单基因自身炎症性疾病，了解一下！》（搜狐网）、《认识一组新的疾病——自身炎症性疾病》（好大夫在线）、《认识单基因自身炎症性疾病》（搜狐网）、《【文献阅读】单基因自身炎症性疾病：现状和未来展望-3》（知乎）、《自身炎症性疾病的定义和分类》（360doc个人图书馆）。