联合免疫缺陷Combined immunodeficiencies

关键词

联合免疫缺陷的临床与医学定义及病因说明

临床与医学定义

联合免疫缺陷（Combined Immunodeficiency, CID）是一组同时影响体液免疫（B细胞介导）和细胞免疫（T细胞介导）功能的遗传性疾病。CID的核心特征是T淋巴细胞功能缺陷伴随不同程度的B淋巴细胞功能障碍，导致机体对抗原识别和清除能力显著下降。根据免疫缺陷的严重程度可分为严重型（Severe Combined Immunodeficiency, SCID）和非严重型CID，其中SCID以出生后早期出现的危及生命的严重感染为特征。

病因学特征

1. 遗传因素：超过95%的CID病例由单基因突变引起，主要遗传模式包括：
   • X连锁隐性遗传：如γ链共同亚基（IL2RG）基因突变（占SCID病例的45%-50%）
   • 常染色体隐性遗传：如重组激活基因（RAG1/RAG2）突变、酪氨酸激酶JAK3基因突变、白细胞介素-7受体α链（IL7RA）基因突变

2. 免疫系统发育异常：胚胎期造血干细胞向淋巴细胞系分化受阻，导致胸腺发育不良和淋巴细胞生成缺陷。部分病例可检测到胸腺基质细胞功能异常。

3. 继发性因素：极少数病例可能与后天获得性因素相关，如HIV感染导致CD4+ T细胞耗竭，但需注意与原发性免疫缺陷进行严格鉴别。

病理机制

1. 淋巴细胞发育障碍：

   • T细胞前体在胸腺内的阳性选择受阻，导致成熟CD3+ T细胞显著减少或缺失（通常<300/μl）
   • B细胞数量可正常（如IL2RG/JAK3缺陷）或减少（如RAG缺陷），但抗体类别转换重组（CSR）异常导致低丙种球蛋白血症
   • 自然杀伤细胞（NK细胞）数量在部分亚型（如RAG缺陷）中显著减少

2. 免疫应答缺陷：

   • T细胞依赖性抗原应答缺失，导致特异性抗体生成障碍
   • 细胞毒性T细胞功能缺陷，无法清除细胞内病原体
   • 记忆性免疫应答无法形成，疫苗接种难以产生保护作用

临床表现

1. 感染特征：

   • 生后3-6个月内出现机会性感染（卡氏肺孢子虫、巨细胞病毒等）
   • 持续性黏膜念珠菌感染
   • 严重疫苗相关感染（如卡介苗接种后播散性感染）
   • 慢性腹泻伴吸收不良综合征

2. 生长发育异常：

   • SCID患儿出现"发育停滞三联征"：体重增长停滞、慢性腹泻、间质性肺炎
   • 非严重型CID可表现为青春期延迟和线性生长迟缓

3. 特征性体征：

   • SCID患儿存在"淋巴细胞荒芜"现象：外周血淋巴细胞绝对计数<3000/μl
   • 胸腺影缺失（胸部X线侧位片显示胸腺三角区透亮度增加）
   • 扁桃体和外周淋巴结发育不良（深部淋巴结可能正常）

参考文献：《Clinical Immunology: Principles and Practice》、《Primary Immunodeficiency Diseases: A Molecular and Genetic Approach》等专业教材及文献资料。