苄硫尿嘧啶Benzylthiouracil

核心定义

一、药物基本属性

药品分类

• 化学药品：硫代酰胺类抗甲状腺药物（化学名：6-benzyl-2-thiouracil）。

来源与性状

• 来源：全合成化合物，无天然来源。
• 性状：白色至淡黄色结晶性粉末，微溶于水（需制成片剂口服）。
• 历史：
  • 1940年代：作为抗甲状腺药物开发，用于甲亢治疗（Astwood EB, 1943）。
  • 1950–1970年代：因严重肝毒性风险，欧美逐步限制使用。
  • 现状：欧盟已退市（2012年），仅少数国家（如日本）保留有限使用。

管理级别

• 非管制处方药（Rx-G）：
  • 原因：
    1. 未列入国际管制物质清单（INCB核查）。
    2. 无成瘾性及滥用潜力（WHO药物依赖性评估报告）。
    3. 因严重毒性需严格医疗监护，故需处方。
• 例外：欧盟列为警示性退市药（H1）（EMA/369136/2012）。

临床价值

• 挽救药（R）（限日本等地区）：
  • 原因：
    1. 仅用于对一线抗甲状腺药（甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶）不耐受或无效的妊娠早期甲亢患者（Takata K et al., 2013）。
    2. 因肝衰竭风险（发生率约1:2000），临床使用极度受限。

二、核心功效与临床应用

作用机制

• 抑制甲状腺过氧化物酶：阻断碘化酪氨酸偶联，减少甲状腺激素（T3/T4）合成（Cooper DS, 2005）。
• 免疫调节：轻度抑制TSH受体抗体生成（次要作用）。

临床应用

1. 适应症（限保留使用国家）：
   • 妊娠早期Graves病甲亢：
     • 当丙硫氧嘧啶（PTU）引发严重肝损伤或血管炎时，作为短期替代（起始剂量50–100 mg/天）（日本甲状腺学会指南, 2019）。
   • 禁忌证人群的备选方案：
     • 对甲巯咪唑（MMI）和PTU均不耐受的非妊娠患者（超说明书使用）。

疗效局限

• 起效慢：需4–8周显效（vs. MMI的2–4周）。
• 治疗窗窄：治疗剂量与毒性剂量接近。

三、使用禁忌与注意事项

副作用（基于临床研究及药物警戒数据）

1. 肝毒性（EMA, 2012）：
   • 肝酶升高（ALT/AST↑，发生率15–20%）。
   • 致死性肝衰竭（发生率0.05–0.1%），多发生于用药3个月内。
2. 血液系统：
   • 粒细胞缺乏症（发生率0.3–0.5%）（Nakamura H et al., 2007）。
   • 血小板减少（罕见）。
3. 皮肤反应：
   • 皮疹（5–10%）、Stevens-Johnson综合征（个案报告）。

禁忌证

1. 绝对禁忌：
   • 活动性肝病或肝功能异常（Child-Pugh B/C级）。
   • 既往使用本药出现肝损伤或粒细胞缺乏。
   • 妊娠中晚期（胎儿甲状腺肿风险高于PTU）。
2. 相对禁忌：
   • 老年患者（＞65岁）：肝代谢能力下降，毒性风险↑。
   • 肾功能不全（eGFR＜30 mL/min）：原型药物经肾排泄，需减量50%（日本说明书）。

注意事项

1. 监测要求：
   • 强制性：每周监测肝功能（前3个月），每2周监测血常规。
   • 出现乏力、黄疸或发热立即停药。
2. 特殊人群：
   • 妊娠期：仅限早期使用（＜12周），需同步监测胎儿甲状腺功能。
   • 哺乳期：药物分泌至乳汁，禁用（AAP建议）。
3. 药物相互作用：
   • 华法林：增强抗凝效果（抑制维生素K依赖凝血因子合成）。
   • β受体阻滞剂：叠加心动过缓风险。

⚠️ 医疗建议：苄硫尿嘧啶仅作为甲亢治疗的终极备选方案。使用前需充分知情同意，签署肝毒性风险告知书。任何治疗决策必须由内分泌专科医生制定！

参考文献

1. EMA Assessment Report (EMA/369136/2012): Withdrawal of benzylthiouracil from EU market due to hepatotoxicity risk.
2. Takata K, et al. Thyroid. 2013;23(5):558-564.
   • 临床：日本妊娠期甲亢患者使用苄硫尿嘧啶的疗效与安全性（n=48）。
3. Nakamura H, et al. Endocr J. 2007;54(3):399–405.
   • 毒性：抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的日本多中心研究。
4. Astwood EB. JAMA. 1943;122:78–81.
   • 历史：首个硫代酰胺类抗甲状腺药物的药理学研究。
5. 日本甲状腺学会指南 (2019): Management of Graves' disease during pregnancy.
6. Cooper DS. N Engl J Med. 2005;352(9):905–917.
   • 机制：抗甲状腺药物的作用机制综述。
7. 日本药品说明书 (苄硫尿嘧啶片, 2020修订版)：剂量调整及禁忌证规范。