长期血糖控制在2型糖尿病治疗中的重要地位

2008-11-07 14:12:39 来源：家庭医生在线论坛作者：郑少熊转载

　　随着人们生活方式的改变和肥胖发生率的不断上升,糖尿病发病率也呈现逐年增长趋势。预计到2025年,全球糖尿病患者数将达到3.3亿,其中绝大多数是2型糖尿病患者。2型糖尿病及其并发症不仅会严重影响患者本人的健康状况和生活质量,还会给家庭、社会、国家带来巨大的经济负担,是二十一世纪初医疗卫生系统所面临的主要挑战之一。

　　大型临床研究显示长期获益重要性

　　维持长期血糖控制所带来的益处显而易见。著名的UKPDS研究显示,糖化血红蛋白(HbA1c)每下降1%,所有糖尿病相关终点和相关死亡事件减少21%,全因死亡和心肌梗死发生风险下降14%,卒中、周围血管疾病、微血管病及白内障摘除手术分别减少12%、43%、37%和19%(图1)。强化血糖控制有助于降低心肌梗死发生风险,其依据是降低血糖可改善高血糖毒性、氧化应激、内皮细胞功能及预防血栓形成。此外,还有大量研究为血糖控制有助于降低心血管死亡风险的论点提供了证据。强化血糖控制对微血管并发症的预防也有益。Testa等的研究证实,HbA1c水平的改善与患者生活质量存在显著的正相关关系。

　　虽然目前美国糖尿病学会(ADA)、国际糖尿病联盟(IDF)等全球各大糖尿病研究机构推荐的2型糖尿病血糖控制目标是HbA1c为6.0%~7.0%,但事实上各国的临床达标率并不理想。CODE-2研究显示,欧洲仅31%的2型糖尿病患者达到了HbA1c<6.5%的控制目标,而1999-2000年的NHANES研究显示,在美国HbA1c<7%的患者比例仅为37%左右。

　　那么究竟是哪些因素影响了2型糖尿病患者的血糖控制及治疗达标呢?研究人员认为,除疾病本身的进展、多种环境因素的干扰以及干预治疗不够积极等因素外,当前的治疗措施和药物未能有效、全面地针对糖尿病病理生理基础发挥作用可能也起到一定作用。

　　胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能衰减是2型糖尿病发病机制中的两个关键环节。在病程早期,随着胰岛素抵抗现象的不断加重,胰岛素分泌会出现代偿性增加,使血糖尚能维持在正常范围内。但随着β细胞功能受损情况的逐渐恶化,胰岛素分泌也日益衰竭,糖耐量受损、2型糖尿病则随之发生。

　　当前的糖尿病治疗手段在控制血糖方面的作用各有侧重,如磺脲类、非磺脲类胰岛素促泌剂及胰岛素主要是针对胰岛素缺乏起作用,而二甲双胍、噻唑烷二酮及其相关产品则侧重于胰岛素抵抗。但来自UKPDS研究的一项亚组分析提示,随着2型糖尿病病程的进展,传统降糖药物单药治疗因未能成功干预β细胞功能障碍进展而不能长期维持血糖控制。

　　马来酸罗格列酮(文迪雅)是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物,主要通过与核受体——过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)结合并激活该受体,来调节胰岛素反应基因的转录,从而参与血糖的调控、运输和利用,对脂肪酸代谢也有一定调节作用。文迪雅的主要作用是增加脂肪组织和骨骼肌等外周组织对胰岛素的敏感性,并可通过对β细胞的直接或间接作用来改善β细胞功能。Lebovitz HE等在327例2型糖尿病患者中进行的评价罗格列酮单药治疗对胰岛素抵抗和β细胞功能影响的研究显示,罗格列酮(8 g/d)单药治疗26周后不仅能显著改善胰岛素抵抗[胰岛素敏感指数(HOMA)由基线时的33%降至终点时的24.6%],对β细胞功能的影响也非常显著(较基线时改善了60%左右),差异均具显著性。

　　2006年6月完成的ADOPT研究也再次证实,2型糖尿病患者的高血糖进程是可以延缓的,罗格列酮的疗效可能来自其对胰岛素敏感性和β细胞功能的正面影响,在糖尿病早期使用罗格列酮的疗效优于格列本脲。ADOPT研究是一项在美国、加拿大及15个欧洲国家进行的旨在比较罗格列酮、二甲双胍和格列本脲长期单药治疗在改善和维持血糖控制方面疗效的多中心临床试验,共有488个中心参与,4360例新诊断糖尿病但未接受治疗的患者入组,他们被随机分入罗格列酮、二甲双胍或格列本脲单药治疗组。比较3组的5年累计单药治疗失败率显示,罗格列酮组最低。以平均HbA1c>7%为指标,评价3种单药治疗控制血糖的持久性结果显示,格列本脲维持这一指标的时间为33个月,二甲双胍为45个月,罗格列酮为57个月(图2)。

　　此外,罗格列酮在延缓β细胞功能受损方面的作用也明显优于二甲双胍和格列本脲。治疗6个月后,β细胞功能减退的年发生率在罗格列酮、二甲双胍和格列本脲组分别为2.0%、3.1%和6.1%,差异具显著性。在不良事件方面,各组全因死亡率相似,罗格列酮组和二甲双胍组的心血管事件发生危险相似,格列本脲组的心血管事件发生危险低于罗格列酮组。罗格列酮组的水肿发生率显著较高,消化道副作用发生率低于二甲双胍组,发生低血糖者少于格列本脲组。

　　

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　　短期血糖控制并不代表长期疗效

　　ADOPT研究还显示,罗格列酮、二甲双胍和格列本脲组在治疗6个月后均出现空腹血糖下降,且以格列本脲组最显著。但在随后4.5年中,3组的空腹血糖均出现不同程度的回升,格列本脲组最明显,二甲双胍组在空腹血糖维持稳定1年后也开始呈现逐渐上升趋势(图3)。这提示,短期血糖控制效果并不能全面、如实地反映长期治疗效果。

　　其他口服降糖药也存在短期(<1年)和长期治疗结果不一致的现象。例如,研究时间不足1年的研究显示,二甲双胍组相关性心血管事件、格列美脲组死亡率略高于对照组。但来自UKPDS研究10年以上的随访资料显示,二甲双胍有助于降低心肌梗死和全因死亡风险,格列美脲并不会增加患者死亡风险。PROactive研究中,虽然最初6个月中罗格列酮组的心血管事件高于安慰剂组,但至研究终点时,罗格列酮对大血管事件的影响则趋于中性甚至有利的方向。虽然导致这一现象的确切原因尚不明确,但提示短期血糖控制结果通常无法预测糖尿病患者的长期心血管预后。

　　

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　　如何均衡长期血糖控制与心血管事件

　　大量研究已证实,2型糖尿病患者的心血管疾病死亡率是非糖尿病患者的2~4倍,其非致死性心肌梗死和卒中发生风险显著增加,而控制血糖是减少2型糖尿病患者心血管事件的关键。早期的UKPDS和DCCT研究显示,将HbA1c控制在7.0%左右可显著减少糖尿病并发症,但近期公布的ACCORD降糖分支研究则提示,强化降糖会增加2型糖尿病患者死亡风险,该分支研究也因此而提前终止。

　　于2001年启动的ACCORD研究旨在探讨将糖尿病患者的血糖降至与非糖尿病者同样的水平(HbA1c<6.0%)能否有效降低心血管风险。该研究共入选了10251例平均年龄62岁、糖尿病病程约10年且合并2种以上心血管危险因素或已患心血管疾病者,随机分为强化组或标准组。强化组的HbA1c靶标设为<6%,标准组HbA1c靶标设为7%~7.9%。经平均4年治疗后,强化组平均HbA1c达6.4%,标准组为7.5%。两组的年死亡率分别为14‰和11‰。尽管研究者已对数据进行了广泛分析,但造成强化组死亡率较高的原因仍不得而知,推测可能与入组者年龄较大、有较长糖尿病病史、基线HbA1c较高且患者入组前已有心血管疾病或多重危险因素有关。

　　鉴于ACCORD研究结果,ADVANCE研究者迅速对其现有数据进行了中期分析。ADVANCE研究是由澳大利亚学者进行的另一项大型强化降糖试验(n=11140),研究者使用培哚普利+吲达帕胺复方制剂(百普乐)和格列齐特缓释片(达美康缓释片)强化治疗糖尿病及其并发症,以评估降糖、降压治疗与糖尿病血管疾病的关系。该研究入选人群和实际降糖水平(强化组HbA1c也为6.4%)与ACCORD研究大体相似,但未见强化降糖增加死亡率。

　　此外,正在进行的旨在观察严格血糖控制能否降低老年2型糖尿病患者心血管死亡率的VADT研究,随访至今也未见强化治疗增加死亡率的报道。而由美国国立卫生研究院开展的、采用2×2析因设计的多中心研究——2型糖尿病患者搭桥血管成形再通试验(BARI-2D)将通过对2800例入组者随访5年以上来进一步揭示长期血糖控制的心血管安全性。

　　另外,对于2型糖尿病伴胰岛素抵抗患者的治疗,在使用胰岛素增敏剂文迪雅的同时,医生需说服患者控制饮食、增加运动、减轻体重、减少胰岛β细胞负荷,这是不可缺少的措施。