摘要
双联抗血小板治疗仍然是冠状动脉疾病治疗的基石。在选择第二种抗血小板药物时，由于最近的PLATO试验显示替格瑞洛在降低支架血栓发生率方面优于氯吡格雷，替格瑞洛仍为主要药物。尽管如此，替格瑞洛已被证明具有一些其他抗血小板药物所没有的副作用，包括呼吸困难、心动过缓和窦性停搏。这些副作用被认为是由替格瑞洛的第二个分子靶点——人平衡核苷转运蛋白1(hENT1)引起的，该靶点导致细胞外腺苷水平升高。这种腺苷水平的升高被认为会触发这些不良反应。本病例报告呈现了一个在开始使用替格瑞洛后经历这些腺苷驱动副作用的个体案例，并对潜在的腺苷驱动机制进行了综述。
病例呈现
一位70岁出头的男性深夜因剧烈胸痛被救护车送入医院。这种疼痛在呼叫救护车前7小时断断续续出现。他描述这种胸痛为劳力性，向左侧放射。这种疼痛伴有恶心、出汗、眩晕和呼吸困难，均呈波浪式发作。他否认有晕厥、前驱晕厥、心悸或心律失常，并表示近期没有感染症状。
他的病史包括约25年前发生的一次心肌梗死(MI)，当时采用药物治疗而未进行支架置入，之后由社区私人心脏病专家随访。除心脏病史外，该男性还有高血压和血栓栓塞事件史，包括多次先前的肺栓塞、一次短暂性脑缺血发作和一次脑血管意外，所有这些都发生在约20年前当前就诊前的5年期间。此外，他作为门诊患者正在接受可能的胃肠道出血检查，近期计划进行门诊结肠镜检查（尽管有此病史，他的血红蛋白正常）。
社会史方面，患者有80余包年的吸烟史，一级亲属中有多个心脏事件的家族史。他能独立完成日常生活活动；然而，他提到在过去几年中，由于劳力性心绞痛，他的运动耐量开始下降，目前无休息情况下能行走约50米。
入院时的药物包括每日阿司匹林、替米沙坦、阿替洛尔、阿托伐他汀、氢氯噻嗪、呋塞米和泮托拉唑。此外，他还备有硝酸甘油喷雾剂用于缓解症状。
到达时，他的生命体征稳定，查体除左侧有轻微呼气性哮鸣音外，无其他异常。
初步检查显示肌钙蛋白Δ值为+471 ng/L（初始值=597 ng/L，复查值=1068 ng/L），BNP为39。初始心电图显示窦性心律和V1-V3导联的QS波，提示前间隔梗死模式（图1）。
该表现被归类为非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)，基于患者的显著心脏病史、多种危险因素、临床表现和升高的肌钙蛋白，这些都将他归入高风险类别。这导致初始治疗采用双联抗血小板治疗(DAPT)负荷量（300 mg阿司匹林和300 mg氯吡格雷）、治疗剂量依诺肝素和症状管理。他被心脏病科接收，并计划在第二天早晨进行血管造影和经胸超声心动图(TTE)，并在夜间密切监测。在医院的第一晚，该男性保持稳定，疼痛在适当镇痛后缓解。
清晨，该男性接受了TTE，显示射血分数保持在50%，并有新的局部室壁运动异常，特别是轻度基底下间隔运动减弱。所有其他TTE结果与5年前的超声相比一致（在线补充表1）。
血管造影显示左主冠状动脉(LMCA)严重狭窄（肉眼检查显示左主干远端60%狭窄）；然而，血管内超声(IVUS)显示信息矛盾，最小管腔面积为8.99 mm²，未达到严重病变的标准。鉴于IVUS的客观性更高，左前降支(LAD)被认为没有临床上显著的病变，未进行支架置入。此外，该血管造影显示严重的回旋支冠状动脉疾病(CAD)（显示回旋支起始部70%狭窄）、中度分支动脉疾病和轻度边缘动脉疾病（在线补充图1）。考虑到回旋支起始部的狭窄，考虑进行支架置入；然而，在回旋支起始部置入支架将需要随后的左主干支架置入和复杂的分叉经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。由于手术复杂性，患者接受了关于支架置入与药物管理选择的教育，并共同决定尝试药物管理而非立即进行复杂支架置入。
血管造影后，该患者继续使用DAPT（阿司匹林和氯吡格雷）、持续依诺肝素和48小时血管造影后住院观察。在当天其余时间和夜间，该患者保持无症状，通过遥测监测显示窦性心律。在最初的24小时内，他没有出现心动过缓或窦性停搏事件。
约血管造影后24小时，在查房期间，考虑到计划对显著的回旋支动脉狭窄进行药物管理，决定将该患者从氯吡格雷转换为替格瑞洛。他在10:50给予180 mg替格瑞洛负荷量，计划当晚开始每天两次90 mg。由于患者保持稳定且无症状，日常心电图显示正常窦性心律（在线补充图2），未做其他改变。
开始替格瑞洛后，该患者开始出现自限性心动过缓发作（护士报告心率低至35）。第一次发作发生在替格瑞洛负荷量给予后2小时（12:14）。第一次发作与完成镁剂输注（10 mmol Mg²⁺在100 mL 0.9% NaCl中）同时发生，该输注用于常规血液检查中发现的轻度低镁水平（Mg²⁺ = 0.78 mmol/L），输注持续2小时。尽管完成了镁剂输注且血液检查中镁水平稳定，这些心动过缓发作在当天持续。
伴随这些心动过缓发作，该患者开始描述新的轻度呼吸困难和自述的心律不齐，无胸痛、无出汗和无恶心。在这些发作后进行的连续心电图显示与之前心电图相比无变化（请参考在线补充图2）。
夜间，该男性在20:26接受了第一次替格瑞洛维持剂量（90 mg），2小时后（22:41），遥测开始识别出多次心动过缓发作、房性早搏(PACs)连续发作和多次窦性停搏。这些窦性停搏长度不一，记录到的最长停搏为11.4秒（发生在04:13）（图2和在线补充图3）。这些窦性停搏之前有PACs连续发作，并且发生在该患者睡眠期间呼吸暂停的时段。尽管这些窦性停搏，该患者保持无症状，决定继续密切观察过夜。
第二天早晨复查时，考虑了冠状动脉缺血和继发于缺血性改变的结节性心律失常的可能性；然而，肌钙蛋白保持快速下降趋势，所有记录的心电图均显示无缺血性改变，且该患者保持无痛和稳定。休息时，他保持无症状，除轻微主观呼吸困难外，无其他相关症状。考虑到这一临床表现，该男性从替格瑞洛转换回氯吡格雷。转换后，该患者的主观呼吸困难迅速改善。在接下来的夜晚，他没有再出现窦性停搏或心动过缓发作。
第二天，该患者恢复到基线状态，无痛，心电图保持稳定。他完成了48小时的治疗剂量依诺肝素和观察。鉴于这一缓解，他被出院回到社区，计划进行心脏病科随访、动态心电图监测和睡眠研究。该男性住院期间的时间线见图3。
出院六个月后，该男性在门诊诊所随访，保持良好状态，心脏症状无显著变化。此次就诊时进行的心电图显示正常窦性心律。鉴于这种稳定的药物管理，他继续使用包括氯吡格雷在内的药物。虽然已安排动态心电图和睡眠研究，但该患者选择不进行这两项检查，尽管持续进行教育。
调查
心电图——整个住院期间：请参阅文本中提到的适当图表。
血管造影——与IVUS一起：请参阅病例报告并参考在线补充图1。
经胸超声心动图(TTE)：请参阅在线补充表1了解当前和过去的结果。
基础实验室检查与肌钙蛋白：所有相关值均在文本中。
既往检查
心肌灌注扫描(MPS)：在此次扫描中，完成于入院前6年，腺苷输注诱导了PACs（在线补充图4）。
TTE：请参阅在线补充表1了解当前结果并与之前结果比较。
鉴别诊断
在上述病例报告中，11.4秒的显著窦性停搏需要考虑窦房结功能障碍（病态窦房结综合征）的鉴别诊断，包括内在和外在原因。虽然窦房结功能障碍的许多病因是可逆且不令人担忧的，但存在一个重要的子集涉及潜在疾病或病理，对患者构成严重风险。因此，首先排除这些窦性停搏的任何危险或危及生命的原因至关重要。
鉴于这些窦性停搏在急性冠脉综合征(ACS)背景下的表现，缺血驱动的结节功能障碍是需要考虑的主要机制。这不仅包括初始缺血事件的直接后果，还包括随后缺血事件的可能性。在我们的病例中，该患者回旋支动脉的病变可能与窦房结心律失常相关，因为该动脉在45%的情况下供应窦房结。如果属实，这将是一个重要的预后因素，因为心肌梗死后窦房结心律失常已被证明预后更差。此外，如果这些心律失常持续（通常定义为持续超过72小时），这将代表需要起搏器的指征，需要进一步检查。尽管有这些担忧，心肌梗死后发生的心动过缓通常在心肌梗死后不久发生，虽然与更差的临床结局相关，但通常在24小时内缓解。在我们的病例中，该男性的窦性停搏在症状发作后24小时后才开始。在讨论缺血时，值得一提的是，该患者可能有继发性缺血事件；然而，没有缺血的临床迹象，如胸痛、动态心电图变化或肌钙蛋白升高。
除了缺血性心脏病的可能性外，还有许多其他可以轻松排除的替代诊断。高钾血症通过正常电解质被排除。同样，实验室工作证实无甲状腺异常。过度迷走神经张力在既往无心动过缓发作且停用替格瑞洛后无后续发作的情况下不太可能。在该男性的常规血液检查中，临床上无感染性病因的迹象。浸润性和纤维化疾病在正常超声心动图的背景下不太可能；这进一步得到停用该药物后症状缓解的支持。最后，鉴于我们唯一改变的药物是替格瑞洛，似乎不太可能是其他任何药物导致该男性的窦性停搏。
要考虑的最后一个主要诊断是睡眠呼吸暂停。在这种情况下，该患者在入院时没有睡眠呼吸暂停的正式诊断。虽然他的呼吸暂停发作与他的窦性停搏发作相关，但他仅在服用替格瑞洛时（而非开始前或停用后）出现停搏。鉴于这一趋势，该男性未确诊的睡眠呼吸暂停不太可能是他窦性停搏的唯一原因；然而，它可能是一个促成因素，如下所述。
在排除这些令人担忧的窦房结功能障碍原因后，我们的工作诊断仍然是替格瑞洛诱导的窦性停搏。这得到了窦性停搏仅在服用替格瑞洛时发生，且去除该药物后这些停搏消失的事实支持。将腺苷（以及随后的替格瑞洛）作为这些停搏原因的进一步证据是，6年前，在MPS的腺苷输注期间，该患者经历了类似的心动过缓和PACs连续发作（在线补充图4）。
尽管替格瑞洛诱导的窦性停搏已被证明通常为良性且无症状，通常在睡眠中发生，但观察到的11.4秒窦性停搏足以让我们决定转换回氯吡格雷。
治疗
该患者患有NSTEMI，采用药物管理治疗。决定采用药物管理而非支架置入是由于他的血管造影与IVUS识别出回旋支起始部的显著病变，但LAD无显著病变（IVUS显示最小管腔面积为8.99 mm²）。在这种情况下，在回旋支起始部置入支架将需要随后的LMCA支架置入和复杂的分叉PCI。由于手术复杂性，并征得患者同意，共同决定尝试初始药物管理。
作为药物管理的一部分，在开始替格瑞洛后，该患者开始在夜间出现呼吸困难和窦性停搏。这些窦性停搏通过在第二天早晨将患者转换回氯吡格雷而实用地治疗。这种药物转换迅速逆转了他的症状，直到出院他都保持无症状，并在6个月随访预约时没有主观症状复发。
结果和随访
鉴于生活方式因素和已知冠状动脉疾病，该患者未来发生ACS的风险仍然很高；因此，他需要心脏病科随访。在出院6个月后的心脏病科门诊诊所随访中，他保持临床稳定，心电图显示正常窦性心律。关于该患者的窦性停搏和呼吸困难，自从转换回氯吡格雷后，症状持续缓解，决定继续使用氯吡格雷。
虽然该患者已被转诊进行门诊睡眠研究，并接受了其价值的教育，但他们选择不进行此测试。该患者之前曾由其家庭医生经验性地尝试过CPAP，但由于体验不佳，他反对进一步测试或重新尝试治疗。进一步值得注意的是，该患者是一名商业卡车司机，睡眠呼吸暂停的正式诊断可能对其商业车辆许可证产生影响。
讨论
DAPT仍然是CAD和PCI的核心治疗。虽然阿司匹林仍是治疗的第一支柱，但仍有多种第二线抗血小板药物。虽然它们属于多个类别，但例如替格瑞洛、氯吡格洛和普拉格雷等药物在机制上都通过直接结合并抑制血小板上发现的P2Y12受体来发挥相同的作用。
在正常血小板聚集过程中，细胞外ADP浓度的增加导致其与P2Y12受体结合。P2Y12是一种G蛋白偶联受体，当被激活时，触发分子级联反应，导致细胞内钙释放。这种细胞内钙释放激活肌动蛋白结合蛋白，引起血小板细胞结构的改变，改变其构象，从而导致血小板聚集。
通过氯吡格雷和替格瑞洛等药物抑制P2Y12受体可防止ADP触发其细胞内级联反应，从而在此上游受体处防止血小板聚集。
在比较最常见的P2Y12抑制剂替格瑞洛和氯吡格雷时，PLATO试验显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛的支架血栓发生率较低。部分原因是氯吡格雷在约10%的人群中无效，因为氯吡格雷是一种前体药物，需要CYP3A4代谢才能激活。由于这种改善的疗效，替格瑞洛正迅速成为第二抗血小板药物的首选。此外，比较替格瑞洛与氯吡格雷时，没有显示出出血风险的显著降低。
虽然替格瑞洛已显示出更高的疗效，但同样重要的是要认识到它具有氯吡格雷所没有的多种副作用。这些副作用包括呼吸困难、心动过缓和窦性停搏。这些特定副作用被认为是由替格瑞洛的第二种间接作用引起的，即它抑制hENT1。
hENT1是一种腺苷转运蛋白，通常促进腺苷流入红细胞和血小板。通常，在被转运到这些细胞后，腺苷被代谢；然而，如果这种转运蛋白被阻断，如替格瑞洛所发生的，腺苷在细胞外液中积累。
独立地，腺苷已知在多个水平上引起心脏电活动的强效阻断，包括窦房结、房室结和浦肯野纤维。腺苷通过改变多个电通道发挥作用，包括(1)激活钾外向电流(IKAdo, Ach)，(2)抑制内向钙电流(ICa)和(3)超极化激活电流（"Funny"电流）(If)。临床上，腺苷用于治疗室上性心动过速(SVTs)并在MPS中诱导心脏充血；此外，它已被"超说明书"用于评估房室通路消融等应用。鉴于这些电阻断机制，如果腺苷水平被动地升高到足够高，通过hENT1的阻断，应该会有随后的心动过缓和窦性停搏，如本病例报告中所见。
腺苷是一种众所周知的临床用药。除了其电特性外，腺苷在体内还具有多种其他复杂的直接和间接作用。对此病例报告特别感兴趣的一个效果是支气管收缩和呼吸困难的诱导。腺苷的这种效果被认为是替格瑞洛在患者亚群中诱导呼吸困难的原因。这一机制将进一步解释我们患者在开始替格瑞洛后出现呼吸困难的原因。
此外，细胞外腺苷水平作为细胞缺血的直接反应而增加。这直接关系到经历心肌梗死的患者，如缺血性CAD，其中血浆腺苷水平大约增加三倍。由于腺苷是一种强效血管扩张剂，人们认为它作为一种保护措施对抗冠状动脉缺血。这也解释了为什么与在社区开始这种药物的患者相比，在缺血性冠状事件后立即开始替格瑞洛的患者中窦性停搏的发生率更高。这一现象通过以下事实得到强化：急性缺血事件一个月后，窦性停搏的相对较高发生率下降，降至与在门诊开始替格瑞洛的患者中看到的窦性停搏发生率相匹配。虽然这种现象可能是耐受性的结果，但它无法解释为什么在社区开始替格瑞洛的患者没有看到窦性停搏频率的类似降低。可能的结论是，在缺血事件后，有一个恢复期导致腺苷的短暂减少，从而降低窦性停搏的发生率。或者，对于在社区开始替格瑞洛的患者，由于没有从急性缺血中恢复，因此窦性停搏的发生率没有降低。
腺苷的另一种作用是其与昼夜节律的关联。具体而言，腺苷在白天积累并在夜间减少，这有助于解释为什么无法正常睡眠的个体，如患有睡眠呼吸暂停的人，已被发现具有更高的基础腺苷水平。此外，在呼吸暂停事件期间，不仅基础腺苷水平增加，而且还有继发于呼吸暂停的持续缺血发作，这会增加腺苷水平，如上所述。这种基础腺苷增加和缺血发作导致腺苷峰值的组合可能解释了为什么替格瑞洛显示出夜间停搏的倾向。在我们的病例报告中，这一假设得到了窦性停搏的夜间时间的支持，并且在患者最长窦性停搏之前的呼吸暂停事件进一步证实（图2）。
进一步值得注意的是，腺苷可以被一类称为甲基黄嘌呤的药物抑制，包括咖啡因、氨茶碱和茶碱，它们可以作为腺苷的竞争性抑制剂。腺苷的这种直接抑制被认为至少部分负责咖啡因预防嗜睡的效果。虽然这在表面上看起来微不足道，但有记录的病例报告显示，使用100 mg氨茶碱逆转替格瑞洛诱导的呼吸困难和窦性停搏。
作为一种药物，腺苷的禁忌症仍然很少，腺苷的唯一绝对禁忌症是已知的超敏反应；心脏传导阻滞；或继发于反应性气道疾病、慢性阻塞性肺病或哮喘的临床活动性支气管痉挛。所有这些副作用都见于替格瑞洛，并解释了为什么它们是该药物的相对禁忌症。此外，由于卡马西平和双嘧达莫均已被证明增强腺苷的不良反应，它们可能同样增强替格瑞洛的不良反应。
除了已经描述的效果外，还有许多其他因素影响腺苷调节，包括高血压、心力衰竭、海拔、心房颤动和神经体液轴。虽然对腺苷调节的深入探索超出了本报告的范围，但Guieu等人提供了对这种调节更深入了解的资源。
本病例研究展示了替格瑞洛诱导的窦性停搏伴相关呼吸困难的显著例子。该病例从氯吡格雷转换为替格瑞洛产生副作用，再转换回氯吡格雷解决副作用的优势，表明这些停搏是由替格瑞洛引起的，而不是潜在疾病或缺血。这些副作用的机制与通过阻断hENT1转运蛋白导致腺苷上升有关。
有趣的是，在该患者观察到窦性停搏之前，有一连串的PACs（图2）。这是腺苷的另一个已知副作用，可能代表窦性停搏的前兆。这一关联是相关的，因为考虑到该患者6年前曾进行过MPS和腺苷负荷试验，观察到PACs的连续发作是腺苷输注的直接结果（在线补充图4），进一步暗示了腺苷在其潜在窦房结功能障碍中的作用。
回顾文献，已有多个病例报告探讨替格瑞洛诱导的窦性停搏。这些病例报告的重点是通过呈现具有临床显著发作的病例来提高对窦性停搏的认识。虽然呈现的许多病例具有临床上显著的窦性停搏并引起血流动力学关注，但这与文献相矛盾，文献指出替格瑞洛诱导的窦性停搏通常无症状且临床意义不大。其中两个病例报告进一步强调了替格瑞洛引起的窦性停搏的可逆性，并重要地指出这些患者不需要起搏器。这是一个重要观点，因为识别这种副作用可能使患者免于不必要的手术。最后，一个病例报告确定了使用100 mg氨茶碱逆转替格瑞洛诱导的窦性停搏，氨茶碱是腺苷的直接抑制剂，再次确立了腺苷在调节这种副作用中的作用。
虽然识别替格瑞洛窦性停搏很重要，但仅识别不足以理解腺苷水平升高的潜在机制，也错过了优化的机会。理解这种副作用与腺苷水平升高的关联使我们能够将此与也可能导致腺苷增加的多种共病联系起来，随后可以进行优化。
展望未来，在定义易感个体发生替格瑞洛腺苷驱动副作用的风险因素方面还有很多工作要做。具体来说，虽然本文讨论了腺苷增加的副作用，但从根本上说，这种功能被认为在缺血背景下具有生物学保护作用。一个病例报告甚至试图量化替格瑞洛诱导的腺苷增加的益处，建议这可能是该药物在心血管终点方面优于氯吡格雷的决定性原因。鉴于此，评估该药物在基于共病易感于高腺苷水平的患者亚群中的疗效可能具有重要价值。
本病例报告的希望是，通过理解这种临床副作用是由腺苷水平升高介导的，并认识其他增加腺苷的因素，如睡眠呼吸暂停和高血压，临床医生可能更好地识别这种情况。通过增加认识，临床医生可以考虑在经历显著窦性停搏的患者中转换为替代的P2Y12抑制剂。此外，通过认识到不需要侵入性治疗或起搏器植入，患者可以避免不必要的手术。最后，本病例研究希望强调在服用替格瑞洛的患者中同时寻找并优化睡眠呼吸暂停和高血压等状况的重要性，以改善整体患者护理。
患者视角
这不是我的第一次。我在40多岁时经历了第一次心脏病发作，我相信在偏远地区驾驶时还经历过2次未确诊的心脏病发作。我的第一次心脏病发作始于背痛，逐渐加重，这种疼痛转移到胸部、左臂和颈部。但这次，情况不同。
这次我突然感觉不适，没有任何胸痛或背痛，我知道有些不对劲。我不想让家人担心，所以我淡化了一些症状，因此与家人交谈时，他们认为这不像是心脏病发作。尽管如此，我感到一种强烈的需要躺下的感觉。很难解释，虽然我无法确定问题到底是什么，但我有一种"不适"的感觉。
幸运的是，当时我们的一位家庭朋友（一位经验丰富的护士）正在拜访我们，并建议叫救护车。当时我不想在医院度过几天，但鉴于她的经验，我同意了。急救人员很快到达，他们非常出色。他们评估了我，尽管到他们到达时我已经开始感觉好一些，但我很高兴我们决定谨慎行事。
一旦到达医院，检查证实我经历了轻微的心脏病发作。听到"轻微心脏病发作"的描述很有趣。我一直认为心脏病发作就像怀孕一样，要么有，要么没有，没有人只是"有点怀孕"。
在医院期间，我接受的护理非常出色。心脏病房的工作人员非常棒，我感觉真正被照顾到了。我对治疗或护理方式没有任何抱怨——一切都是顶级的。
话虽如此，当被告知需要进行血管造影时，我确实有一些重大担忧。具体来说，我担心血管造影使用的造影剂。我的担忧源于多年前的一次经历，我永远也不会忘记。多年前，我进行了一次核医学扫描，尽管保证造影剂进入时我只会有一种温暖舒适的感觉，但我反而经历了感觉像是滚烫的水流过静脉。我差点晕倒，想尖叫，但尽管疼痛剧烈，当时的护士只是不断说这是正常的，要保持不动。我再也不想经历那种感觉了。幸运的是，在这次心脏病发作中，一位医生花时间向我解释用于血管造影的造影剂类型与核医学造影剂不同。我认为他在我决定进行血管造影前先倾听我说什么然后再告诉我计划的事实，真的帮助我做出了决定。这次我没有经历那种疼痛，我很感激那位教育我的医生，使我的血管造影体验好得多。
最终，我感激每个人迅速采取的行动和我接受的护理。这提醒我要稍微轻松一点，关注我的健康。我进一步惊讶于许多你通常不会想到的小事与我们的健康相关。我离开医院时感觉不仅心脏得到了治疗，而且许多其他健康问题也得到了解决。我很感激有机会分享我的故事，并希望这对其他人能带来一些好处。
学习要点
- 替格瑞洛可引起窦性停搏和呼吸困难。
- 这些副作用是由细胞外腺苷增加引起的，原因是替格瑞洛减少了腺苷的代谢。
- 此副作用不需要起搏器植入；相反，应将患者转换为不同的抗血小板药物。
- 存在其他增加腺苷水平的状况，包括缺血、睡眠呼吸暂停和高血压。
- 有增加基础腺苷水平的共病的患者在开始替格瑞洛时可能更容易发生这种副作用；鉴于此，服用替格瑞洛的任何患者都应在开始这种药物的同时优化这些共病。
伦理声明
患者同意发表
患者直接获得同意。
【全文结束】
