甘露舒凡Mannosulfan

核心定义

一、药物基本属性

• 药品分类：化学药品（合成烷化剂）。
• 来源与性状：
  • 来源：人工合成的双功能烷化剂，属于烷基磺酸盐类。
  • 性状：白色至类白色结晶性粉末。其化学结构为1,6-双(甲磺酰氧基)-D-甘露醇（1,6-Bis(methanesulfonyloxy)-D-mannitol）。
  • 历史与定义：甘露舒凡是在白消安（同为烷基磺酸盐）结构基础上改造而来，旨在探索具有不同药代动力学特性和潜在改善治疗指数的骨髓抑制性烷化剂。主要在上世纪80-90年代进行临床研究，特别是在欧洲，作为骨髓移植（尤其是异基因骨髓移植）预处理方案的一部分，用于治疗恶性血液病（如白血病）和某些严重非恶性疾病（如重型地中海贫血）。其定义是一种细胞周期非特异性抗肿瘤药，通过烷化DNA发挥细胞毒作用。
• 管理级别：
  • 级别：I.1 非管制处方药（普通处方药） (Rx-G)
  • 原因：甘露舒凡属于强效抗肿瘤药，具有显著的骨髓抑制等严重毒性，必须由专业医生根据患者病情开具处方并在严密监控下使用。它不属于麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品或放射性药品等特殊管制类别。其使用受到严格限制，主要限于有经验的移植中心，但根据药品管理法规，其管制级别仍属于普通处方药范畴。
• 临床价值：
  • 分类：H3（限制使用药） / H2（自然淘汰药）
  • 原因：
    • H3 (限制使用药)：即使在研究阶段，甘露舒凡的应用也受到严格限制，仅用于特定适应症（如异基因骨髓移植预处理）并在具备专业知识和支持设施的医疗中心使用，因其治疗窗窄、毒性大（尤其是严重的骨髓抑制、肝静脉闭塞病风险）。
    • H2 (自然淘汰药)：尽管在早期临床试验中显示出一定的抗肿瘤活性和作为预处理药物的效果，甘露舒凡最终未能广泛进入临床常规应用或获得主要药品监管机构（如FDA、EMA）的全面批准上市。其研发和临床应用很大程度上被更成熟、研究数据更充分或具有更佳风险获益比的白消安以及其他预处理方案（如含全身照射的方案、含其他烷化剂如环磷酰胺或美法仑的方案）所取代。目前在国际主流治疗指南中不作为标准治疗药物推荐，已基本退出临床应用舞台。

二、核心功效与临床应用

• 核心功效：强效骨髓抑制、免疫抑制、抗肿瘤（主要针对造血系统恶性肿瘤）。
• 临床应用（历史/研究性应用）：
  • 异基因骨髓移植（Allo-BMT）预处理：这是甘露舒凡最主要的临床研究领域。它被探索作为预处理方案的核心组成部分，用于清除患者自身骨髓（清髓），为供体干细胞植入腾出空间，并清除残留的恶性细胞（如白血病细胞）或异常造血细胞（如重型地中海贫血患者）。常与其他药物（如环磷酰胺、抗胸腺细胞球蛋白ATG）联用。
  • 治疗恶性血液病：在非移植背景下，也曾探索用于治疗某些对常规化疗耐药的复发性或难治性白血病（如急性髓系白血病AML、慢性髓系白血病CML），但数据有限。
  • 治疗重型β-地中海贫血：在特定的临床试验中，曾用于重型地中海贫血患者进行异基因骨髓移植前的清髓性预处理。

三、使用禁忌与注意事项

• 副作用 (基于历史临床研究数据)：
  • 骨髓抑制：这是剂量限制性毒性。几乎所有患者都会出现严重的、延长的全血细胞减少（中性粒细胞减少、血小板减少、贫血），导致感染、出血和贫血风险显著增加。需要强有力的支持治疗（如抗生素、抗真菌药、抗病毒药、输血、生长因子）。
  • 肝毒性：肝静脉闭塞病（VOD，现称肝窦阻塞综合征 SOS） 是主要且严重的并发症，发生率较高（尤其在剂量较高时）。表现为肝肿大、疼痛、黄疸、腹水、体重增加。可危及生命。
  • 胃肠道毒性：恶心、呕吐、口腔粘膜炎、腹泻。
  • 肺毒性：间质性肺炎。
  • 皮肤毒性：皮疹、色素沉着。
  • 中枢神经系统毒性：惊厥（与白消安类似，可能与其穿透血脑屏障有关）。
  • 心脏毒性：心包炎、心律失常。
  • 远期效应：继发性恶性肿瘤（如骨髓增生异常综合征、急性白血病）、不孕不育、生长迟缓（儿童患者）、白内障。
• 禁忌与风险：
  • 绝对禁忌：
    • 对甘露舒凡或任何辅料过敏者。
    • 严重肝功能不全（显著增加VOD/SOS风险）。
    • 严重肾功能不全（药物清除可能受损，增加毒性）。
    • 未经控制的严重感染。
    • 妊娠期和哺乳期妇女（强致畸性和潜在胎儿毒性）。
  • 相对禁忌/高风险情况：
    • 既往有肝病史（尤其VOD/SOS病史）。
    • 既往接受过腹部放疗（增加VOD/SOS风险）。
    • 既往使用过其他骨髓毒性药物或放疗。
    • 活动性感染。
    • 心肺功能不全。
    • 癫痫病史或惊厥风险因素（甘露舒凡可能诱发惊厥）。
  • 关键注意事项：
    • 必须在经验丰富的血液肿瘤/移植中心使用：需要具备处理严重并发症（如重度骨髓抑制、VOD/SOS、感染）的能力和设施。
    • 个体化给药：剂量需根据患者体表面积、疾病状态、器官功能（特别是肝肾功能）、既往治疗史以及预处理方案中的其他药物进行严格调整。治疗窗极窄。
    • 严密监测：治疗期间及治疗后需极其密切地监测：
      • 全血细胞计数（直至造血重建）。
      • 肝功能（转氨酶、胆红素、凝血功能）、体重、腹围（警惕VOD/SOS）。
      • 肾功能。
      • 心肺功能。
      • 感染征象。
      • 神经系统症状（惊厥）。
    • 预防性用药：通常需要使用止吐药预防恶心呕吐。根据方案可能使用抗惊厥药（如苯妥英钠）预防惊厥。使用肝素或熊去氧胆酸预防VOD/SOS曾被探索，但效果不确定。
    • 药物相互作用：与诱导或抑制肝微粒体酶（如CYP450系统）的药物联用可能影响其代谢和毒性。与其他骨髓抑制剂联用会加重骨髓抑制。与苯妥英钠联用可能降低甘露舒凡血药浓度（苯妥英钠是肝酶诱导剂）。
    • 生殖毒性：具有致突变性、致畸性和潜在的致癌性。育龄期男女患者在治疗期间及治疗后一段时间（具体需遵医嘱）必须采取有效的避孕措施。
    • 重要医疗建议强调：甘露舒凡是一种强效且毒性显著的化疗药物，其使用历史主要限于特定的骨髓移植临床研究。目前它并非临床常规用药。任何考虑使用该药物（如在研究背景下）的决定必须由在骨髓移植和毒性管理方面经验极其丰富的血液肿瘤学/移植专科医生，根据患者的具体情况和可用的最新研究数据，在充分评估风险获益后做出，并在具备完善支持治疗条件的专业中心严格执行。患者及其家属应充分了解其潜在严重风险。 绝对禁止自行用药。

参考文献

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4. Hassan, M., et al. (1994). Clinical pharmacology of intravenous mannosulfan: a new agent for bone marrow ablation. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 35(1), 37–44. (Key pharmacokinetic/pharmacodynamic study).
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6. Kröger, N., et al. (2001). Dose-escalated mannosulfan in combination with cyclophosphamide as a new preparative regimen for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with advanced hematologic malignancies. Leukemia, 15(5), 757–763. (Phase I/II study exploring dosing and safety profile, highlights toxicities like VOD).
7. Shaw, B. E., et al. (2008). A review of the pharmacology and clinical activity of established and experimental chemotherapeutic agents in conditioning regimens for hematopoietic stem cell transplantation. Biology of Blood and Marrow Transplantation, 14(8), 843–858. (Review placing Mannosulfan in context of other conditioning agents, notes its limited adoption compared to Busulfan).
8. Santarone, S., et al. (2011). Mannosulfan: an old drug in a new setting. Expert Opinion on Investigational Drugs, 20(4), 537–547. (Comprehensive review covering chemistry, mechanism, preclinical and clinical data, concluding its development was largely superseded by Busulfan).