马凡综合征或马凡相关疾患Marfan syndrome or Marfan-related disorders

关键词

马凡综合征或马凡相关疾患的临床与医学定义及病因说明

临床与医学定义

马凡综合征（Marfan Syndrome, MFS）是一种罕见的遗传性结缔组织疾病，以常染色体显性遗传模式为主。其特征为全身多个系统的异常表现，尤其是心血管、骨骼、眼睛和肺部等系统。该病是由于FBN1基因突变导致原纤维蛋白-1（fibrillin-1）缺陷，这种蛋白质在维持人体结缔组织正常结构和调控TGF-β信号通路中发挥关键作用。MFS的临床表现多样且复杂，严重程度可从轻微到危及生命不等。

病因学特征

1. 基因突变机制：

   • FBN1基因突变：超过90%的典型马凡综合征病例与FBN1基因突变有关，该基因编码微纤维的主要成分——原纤维蛋白-1。原纤维蛋白-1对于细胞外基质的组装和TGF-β信号调节至关重要。FBN1基因的致病性变异会导致微纤维结构异常和TGF-β信号过度激活，从而影响结缔组织的功能和稳定性。

2. 病理生理基础：

   • 结缔组织异常：结缔组织广泛存在于血管壁、心脏瓣膜、韧带、关节囊、眼内晶状体悬韧带等多个部位。原纤维蛋白-1缺陷导致微纤维网络形成障碍，使得相关结构的机械性能下降，例如主动脉根部扩张和夹层是最常见的致命并发症。
   • 心血管系统受累：主动脉根部进行性扩张、主动脉夹层以及心脏瓣膜病变（如二尖瓣脱垂伴反流）是MFS的核心心血管表现，这与血管壁囊性中层坏死密切相关。
   • 眼部症状：晶状体异位（ectopia lentis）是MFS的重要诊断依据之一，约60%患者出现此症状。此外，高度近视、视网膜脱离风险和早期青光眼也较为常见。
   • 骨骼肌肉系统异常：包括四肢过长（蜘蛛指/趾）、脊柱侧弯、胸骨畸形（漏斗胸或鸡胸）及关节过度活动性等，这些与异常的TGF-β信号传导有关。

病理机制

1. 心血管改变：

   • 主动脉病变：主动脉壁中层出现囊性坏死，表现为弹性纤维断裂、胶原沉积异常和平滑肌细胞排列紊乱，导致进行性主动脉根部扩张和夹层风险增高。
   • 心脏瓣膜病变：二尖瓣黏液样变性导致瓣叶增厚、腱索延长，引起脱垂和反流；主动脉瓣环扩张可加重主动脉瓣关闭不全。

2. 眼部结构异常：

   • 晶状体支持结构缺陷：微纤维缺乏导致悬韧带结构薄弱，约3/4患者在儿童期即出现晶状体向上方移位。
   • 视网膜病变：玻璃体液化变性增加对视网膜的异常牵引力，使视网膜脱离风险较常人高10倍。

3. 骨骼肌肉系统特点：

   • 长骨过度生长：异常激活的TGF-β信号导致软骨内骨化过程加速，表现为四肢不成比例增长。
   • 关节松弛：关节囊韧带中微纤维缺乏导致胶原纤维排列紊乱，使关节活动度超过正常范围。
   • 脊柱畸形：椎体终板生长失衡导致进行性脊柱侧凸，在青春期生长高峰期间进展显著。

临床表现

1. 心血管系统：

   • 主动脉根部扩张：超声心动图显示主动脉窦部直径进行性增大，成年患者直径>40mm具有临床意义。
   • 瓣膜功能异常：二尖瓣脱垂引起收缩期喀喇音和反流性杂音，严重者可出现心力衰竭。

2. 骨骼系统：

   • 肢体比例异常：上半身与下半身比值<0.85，腕征和拇指征阳性。
   • 胸廓畸形：约70%患者存在胸骨凹陷或突出，可能影响心肺功能。

3. 眼部表现：

   • 晶状体异位：裂隙灯检查可见晶状体半脱位，多向颞上方移位。
   • 前房角异常：房角镜检查可能发现虹膜角膜角发育异常，增加青光眼风险。

参考文献：国际心脏病学会《循环》期刊、美国心脏协会指南、《自然-遗传学》关于FBN1基因突变研究论文。