恩替卡韦原研药与仿制药之间的差别

　　作者/华中科技大学同济医学院附属同济医院 杜光

　　仿制药安全性引发关注

　　自2000年以来，全球仿制药市场出现了持续增长，据国家食品药品监督管理局（SFDA）药品注册司公布数据显示，2011年全球仿制药市场规模突破1300亿美元。然而，诸多安全性问题随之而来，令人对仿制药疗效和安全性产生了极大困惑。2010年，2种恩替卡韦仿制药被紧急召回，这一事件再次引发了人们对仿制药安全性与疗效的关注。

　　恩替卡韦原研药与仿制药等同吗？

　　恩替卡韦主要适用于病毒复制活跃、丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）持续升高，或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。原研药（博路定）为薄膜衣片，而最早于2010年上市的3种仿制药均为分散片。两者在药物原料，化学结构、药代动力学、临床疗效等方面毕竟无法完全等同。

　　“手性结构”复杂，专利难仿制 尽管原研药与仿制药具有相同的化学名称，但在化学结构上仍可能存在差异。恩替卡韦原研药的分子结构中含3个“手性中心”，可产生8种同分异构体，其中只有一种空间构象在疗效和安全性方面最佳，获准用于临床治疗慢性乙型肝炎患者，且大多数患者只需0.5 mg。原研药必须通过特殊工艺，最高限度地保证目标立体构象的合成，然后进行纯化和精准称量，所涉及的专利技术是仿制药难以仿制的。

　　生物等效≠临床等效 目前国内仿制药只须具备与原研药的生物等效结果即可获批上市，临床疗效并未被要求。虽然国内已有文献报告了恩替卡韦仿制药相关的研究，证实其与原研药具有生物等效，由于药物原料，化学结构等方面的差异，因此在机体内的消化，吸收，代谢，排泄等过程就不可能完全一致，因此临床疗效上一定会有差异，且生物等效研究结果仅限于少数健康志愿受试人群，缺乏足够证据证明两者临床等效。

　　恩替卡韦原研药的药学优势

　　我们进行了一项研究，比较进口原研药和国产仿制恩替卡韦的药学差异，购买市售恩替卡韦原研药（批号：1103669，中美上海施贵宝制药有限公司生产）和3种恩替卡韦片仿制药（批号分别为110602、101211003和20110610），进行稳定性和溶出度实验对比。

　　稳定性比较 稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学性质的能力。该研究主要进行了影响因素试验和加速试验，分别比较了不同恩替卡韦制剂的性状、片重、主药含量、有关物质的变化情况。分别取4种恩替卡韦制剂，除去内包装，放于培养皿中进行加速实验，考察高温、高湿、日照的影响。在此试验中，制剂置于恒温恒湿箱内6个月，分别于1、2、6个月取样，考察各项指标的变化。结果显示，恩替卡韦原研药的各项指标均较稳定，而仿制药表现出不同程度的外观变化、主成分含量下降、有关物质含量增多及溶出度变化等。

　　溶出度比较 溶出度是指规定介质中，药物从片剂固定制剂中溶出的速度和程度，是评价药物制剂质量的内在指标。研究者比较了4种恩替卡韦制剂在不同介质、在纯水中以不同转速以及不同批次药物的溶出度情况，结果绘制成溶出曲线。该研究中不仅模拟了胃酸正常患者（PH=1.2盐酸溶液、PH=4.0醋酸盐缓冲液），还模拟了胃酸缺乏患者（纯水、PH=7.4磷酸盐缓冲液）的消化道内体液的情况。结果显示，在胃酸正常情况下，原研药和仿制药均溶出较好，但在胃酸缺乏的情况下，仿制药溶出度下降较明显；在纯水介质中，原研药受转速影响最小，仿制药则出现明显下降；原研药批间溶出曲线重合性最高，仿制药批间差异均较大。由此可见，恩替卡韦原研药越是在“恶劣”的溶出条件下，越能具有较高的、一定的溶出曲线，反映了该药优异的内在品质。

　　恩替卡韦原研药的临床疗效优势

　　恩替卡韦原研药与仿制药在原料药（晶型、稳定性）和制剂（辅料、制备工艺）等方面存在差异，从而导致临床疗效和安全性方面可能有所不同。由于仿制药经临床检验时间较短，目前还不能完全、准确地评价其疗效和不良反应。

　　循证医学证据是评价原研药临床价值的国际通用做法。恩替卡韦原研药经过长期临床检验，拥有大量循证医学证据，包括6年以上长期疗效、耐药、组织学和安全性数据，以及超过1000篇研究文献和临床实践报告。此外，目前国内外指南中引用的所有有关恩替卡韦的临床证据均出自原研药。

　　探究原研药品质保证的源泉

　　研发历时长 原研药的研发是一个漫长过程，一般历时10~20年，需要经过百万种化合物的层层筛选和严格的临床试验才能获准上市。而仿制药从产品信息调研到申报生产往往只要短短的1.5年。

　　投入资金大 从研发费用投入来看，国内仿制药一般在8万美元，国外首仿药在80万美元，而原研药在10~15亿美元。

　　上市后措施完善 原研药上市后必须进行监测和Ⅳ期临床试验，制药公司还会组织医生培训，从而正确使用新药，并控制可能出现的不良反应及其应急处理方法，使药物更好地服务于患者，消除疾病痛苦。然而，仿制药生产厂家很难做到这些

　　专利数量多 以恩替卡韦为例。恩替卡韦原研药在生产工艺上有4项专利，解决了生产中的3大技术难点。例如不干扰取代与保护基因技术、非选择性环氧化技术、重结晶及树脂纯化技术、专利称量与混合工艺术，这些专利技术保证了原研药的质量和稳定性。

　　质量标准严 原研药在生产过程中有严格的质量管理标准，原辅料质量有保障，全程严格质检，保证了原研药的品质。

　　综上所述，仿制药和原研药无论是从原料，制备工艺，稳定性，临床疗效，不良反应并不能完全等同，以恩替卡韦原研药为例，其在产品专利、生物学特性、疗效和安全性、研发生产过程中均具有更多优势，从而在临床上占有不可取代的重要地位。美国医师协会规定在急救，癫痫，等疾病救治时若有原研药时不得以仿制药替代。这个规定也说明原研药与仿制药在临床疗效上是有差异的。在此呼吁仿制药研究单位和药厂应从化学原料，药用辅料，制备工艺，临床研究等多方位的深入研究，以期使仿制药达到与原研药疗效等同水平。

　　作者简介

　　杜光 华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部主任，教授 博士生导师，中国医院协会药事管理专业委员会常委，中华医学会临床药学分会常委，湖北省医院协会药事管理专业委员会主任委员，武汉药学会医院药学专业委员会主任委员。主要从事药物临床研究，和药理学研究先后承当国家自然基金项目，湖北省自然基金等多项课题，研究成果获湖北省科技进步一等奖。