摘要
背景与目的
高敏C反应蛋白(hsCRP)是炎症标志物，可预测无已知动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)个体的心血管(CV)风险。更多关于其临床相关性的信息将有助于评估hsCRP作为常规临床生物标志物用于识别残余风险患者的普遍效用。
方法
在这项基于人群的研究中，对448,653名无已知ASCVD的UK Biobank参与者测量了hsCRP。使用Cox比例风险模型评估hsCRP与主要不良心血管事件(MACE)、心血管死亡和全因死亡的关联。
结果
队列中位年龄为57岁，55.4%为女性，中位hsCRP水平为1.32 mg/L。在15,967名参与者中进行的4.4年后重复hsCRP测量显示长期稳定性。在协变量调整模型中，hsCRP水平>3 mg/L的个体相比<1 mg/L的个体，MACE风险高34%，心血管死亡和全因死亡风险分别增加61%和54%。与hsCRP<2 mg/L的个体相比，hsCRP水平≥2 mg/L的个体MACE风险增加22%，心血管死亡和全因死亡风险分别高37%和34%。hsCRP与所有终点的关联在各亚组中保持一致。hsCRP的预测性能优于传统风险因素。将hsCRP整合到SCORE2中，MACE预测的净再分类改善率达14.1%。
结论
这些数据证实hsCRP是无已知ASCVD个体中心血管事件的临床相关预测因子，支持其在一级预防中的评估。
结构化图形摘要
在448,654名无已知动脉粥样硬化性心血管疾病的成年人中，高敏C反应蛋白(hsCRP)独立预测心血管事件和死亡率，在结果预测方面排名高于传统风险因素，并为基于SCORE2的风险预测提供增量价值。应考虑将常规hsCRP评估纳入未来指南，以完善心血管风险评估并改善无ASCVD病史患者中的预防策略。
引言
尽管在过去几十年中预防和治疗策略取得了显著进展，心血管疾病仍是发病率和死亡率的主要原因。动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)，包括冠状动脉疾病(CAD)，对这一全球健康负担贡献巨大，凸显了需要更有效的风险评估和管理策略。ASCVD具有多因素病理生理学，由可改变的风险因素如血脂异常、高血压和吸烟驱动，同时受到年龄、性别和遗传倾向等不可改变特征的影响。虽然传统因素是预防策略的核心，但它们未能充分反映许多个体中观察到的显著残余风险。越来越多的证据支持炎症是残余风险的基本驱动因素，对ASCVD的发展及其并发症起因果作用。识别具有残余炎症风险的个体仍然是预防策略中的关键挑战，突显了需要可靠的生物标志物来完善风险分层并指导针对性干预。国际公认的风险评分，如欧洲的系统性冠状动脉风险评估2(SCORE2)，是初级预防中的重要工具，整合了年龄、性别、血压和血脂水平等人口统计学和临床变量来估计心血管风险。虽然传统风险因素是预防策略的核心，但残余心血管风险仍未得到充分解决，炎症被公认为基本潜在驱动因素。
炎症生物标志物，如高敏C反应蛋白(hsCRP)，已成为广泛可用的重要风险分层生物标志物，并对其在心血管风险预测中的预后价值进行了广泛研究。hsCRP有助于评估残余炎症风险，即使在那些常规风险因素控制良好的个体中（例如胆固醇水平达标的个体），它也促进了ASCVD和心血管结局的病理发生。此外，最近的调查强化了hsCRP浓度在初级预防中的预测价值。这些发现凸显了炎症生物标志物完善风险评估模型并帮助指导诊断和治疗决策的潜力，特别是在没有已建立ASCVD的个体中。
尽管hsCRP作为低度全身炎症的生物标志物在改善心血管风险预测方面已得到证实的作用，但其常规临床使用仍是一个争论领域。当前指南建议因地区而异：加拿大和美国指南建议在没有ASCVD的特定个体中测量hsCRP。尽管在二级预防中推荐测量hsCRP，例如在欧洲心脏病学会(ESC)用于评估已建立ASCVD患者心血管事件风险的SMART评分中，但在初级预防中其使用仍显著不足。然而，2024年ESC慢性冠状动脉综合征指南建议在疑似CAD患者中评估hsCRP，这反映了支持使用hsCRP进行风险分层的累积证据。尽管有这些最近的指南更新，hsCRP的常规临床实施仍落后于证据。由于其在不同背景下对不同人群中心血管风险评估中的位置仍未完全明确，支持在初级预防中使用hsCRP的数据继续引发讨论。先前的研究受到小样本量、与既定风险模型不一致的整合以及高级生物统计学方法稀缺使用的限制。这些担忧导致缺乏针对初级预防中hsCRP使用的既定指南建议。
填补这一知识空白需要在基于人群的队列中进行全面评估，以评估hsCRP作为有用生物标志物的临床效用，该生物标志物能够实现可与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和血压等既定标志物相媲美并提供额外信息的预测能力。
因此，我们对无已知ASCVD个体中的hsCRP进行了大规模评估，以评估其独立预后价值、时间稳定性和改善既定风险模型的能力。使用当代统计方法，我们检验了其对判别力、校准和再分类的贡献，重点关注临床相关亚组和指南推荐的临界点。
方法
研究人群和临床数据
UK Biobank是一项基于人群的队列研究，包含500,000多名基线年龄在37-73岁之间的参与者。参与者在2006年至2010年间入组，在此期间通过结构化问卷收集人口统计学数据、病史和生活方式因素，并进行身体检查，包括人体测量和生命体征测量。收集生物样本进行综合实验室和生化分析。包括在2012年至2013年间参加重复评估访问的15,967名参与者的子集用于额外分析。参与者提供了将数据与医疗记录和国家健康登记册链接的电子同意。临床特征、基线医疗状况、药物和纵向随访结果（包括首次发生日期）通过自报问卷、住院记录、国家癌症登记册和死亡登记数据库进行评估，并使用国际疾病和相关健康问题统计分类第十修订版(ICD-10)编码。本研究包括基线时无已知ASCVD病史且年龄≥40岁的个体。主要结局是包含心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中（主要不良心血管事件，MACE）的复合心血管终点，以及心血管死亡和全因死亡。ICD-10代码定义的更多细节见在线补充数据，表S1。
实验室测量
UK Biobank生物标志物增强项目对在基线（2006-10年）和重复评估阶段（2012-13年）收集的样本进行了实验室分析。临床化学的血清生物标志物包括总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、直接低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肌酐、估计肾小球滤过率(eGFR，使用2009年慢性肾脏病流行病学合作公式)和糖化血红蛋白(HbA1c)。使用贝克曼库尔特AU5800分析仪上的酶法和免疫测定法以及用于确定HbA1c相对浓度的伯乐Variant II Turbo分析仪分析生物标志物。使用贝克曼库尔特AU5800分析仪上的高敏免疫浊度测定法进行血清hsCRP测量，结果报告在0.08-80 mg/L的有效范围内。对于超过此范围的样本，执行自动或手动稀释以使结果在可报告范围内。质量保证包括内部质量控制、外部质量保证方案和仪器间比较，以保持分析平台间的一致性。对于hsCRP，实验室内（总）精密度报告为低、中、高水平质控的变异系数分别为2.31%、1.70%和1.69%。完整的实验室信息在UK Biobank网站上公开可用。
统计分析
连续变量表示为中位数与四分位距[Q1, Q3]，分类变量显示为绝对频率和相对频率(%)。为测试各组间连续变量的总体差异，使用单向方差分析(ANOVA)。P值指任何组均值无差异的零假设。hsCRP生物标志物水平通过直方图进行图形表示。
为评估hsCRP的长期稳定性，在2006-2010年间进行初始基线评估后，2012-2013年间对15,967名参与者的第二次生物标志物评估的子集中分析了连续测量。为可视化hsCRP水平随时间的分布以及连续和分类变化，生成了小提琴图、显示个体变化的流程线（意大利面）图以及说明hsCRP类别间转换的河流图。
使用Kaplan-Meier生存分析和log-rank检验评估每个主要终点（MACE、心血管死亡和全因死亡）的时间-事件数据，hsCRP分为<1 mg/L、1-3 mg/L和>3 mg/L组以及以2 mg/L为临界点进行二分。计算单变量和多变量Cox比例风险模型，以估计hsCRP与主要终点相关的风险比(HR)及其95%置信区间(CI)。分析以连续变量（四分位HR）和比较hsCRP类别（<1 mg/L、1-3 mg/L、>3 mg/L；≥2 mg/L、<2 mg/L）的中位水平进行，提供相对和绝对风险估计。主要多变量调整分析采用两步法进行，模型包括基于与基线hsCRP水平显著相关的既定心血管风险因素、直接比较器和先前证据的模型1，以及包括模型1和hsCRP水平的额外潜在混杂因素的广泛集合的完全调整模型2。对两个模型使用eGFR代替肌酐进行了进一步的敏感性分析（模型3、模型4）。计算了临床变量与心血管结局的部分效应图。分析了包含变量间的交互作用并根据需要纳入模型。变量重要性分析及其对应图表说明了hsCRP与模型中协变量相比的相对贡献。分析了临床相关亚组，以评估其对hsCRP与结局关联的影响。使用森林图显示中位hsCRP类别水平的调整HR、95% CI和交互作用P值。在无已知标准可改变心血管风险因素(SMuRFs)的受试者亚组中，额外评估了hsCRP的预后相关性，并与完整队列进行比较。SMuRFs基于先前发表的工作定义。应用于我们研究的"无SMuRF"标准的完整定义见在线补充数据，方法部分。
为评估hsCRP的增量价值，使用欧洲队列指南推荐的风险评分（包括亚总和SCORE2、SCORE2-OP（老年人）和SCORE2-糖尿病）量化心血管风险，并重新计算将hsCRP作为额外协变量的评分。通过应用似然比(LR) Chi2检验和赤池信息准则(AIC)调查模型拟合。评估了连续净再分类改善(NRI)，以评价将hsCRP添加到SCORE2模型中用于预测10年MACE风险时的增量预后价值。所有统计分析均使用R软件（版本4.5.0）进行。更多信息见在线补充数据，方法部分。
结果
研究参与者基线特征
按临床常用临界点分层的hsCRP浓度（<1 mg/L、1-3 mg/L和>3 mg/L）的临床和实验室基线特征见表1。本研究包括448,653名具有可用hsCRP测量、无已知既往ASCVD、中位年龄为57[50, 63]岁的参与者。中位hsCRP水平为1.32[0.65, 2.74] mg/L（见在线补充数据，图S1）。所有参与者中，55.4%为女性，中位体重指数(BMI)为26.7[24.1, 29.8] kg/m²，10.4%为当前吸烟者，1.3%患有2型糖尿病。评估的个体中有67,712名（15.1%）在基线时无已知SMuRF。UK Biobank中可用的种族背景的更多数据见在线补充数据，表S2，缺失基线参数的数量在表S3中指定。
表1 基线特征
特征 | 所有参与者(n=448,653) | hsCRP<1 mg/L(n=177,007) | hsCRP 1-3 mg/L(n=170,811) | hsCRP>3 mg/L(n=100,835)
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人口统计学
年龄—年 | 57[50, 63] | 56[48, 62] | 58[51, 63] | 59[51, 64]
女性—例数(%) | 248,763(55.4) | 96,645(54.6) | 91,181(53.4) | 60,937(60.4)
白人—例数(%) | 422,929(94.3) | 167,060(94.4) | 161,329(94.4) | 94,540(93.8)
心血管风险因素
BMI—kg/m² | 26.7[24.1, 29.8] | 24.9[22.8, 27.3] | 27.4[24.9, 30.2] | 29.4[26.3, 33.4]
收缩压—mmHg | 136[125, 150] | 133[122, 146] | 138[127, 151] | 139[128, 152]
高血压—例数(%) | 27,045(6.0) | 6,598(3.7) | 10,705(6.3) | 9,742(9.7)
血脂异常—例数(%) | 7,301(1.6) | 2,115(1.2) | 3,051(1.8) | 2,135(2.1)
吸烟—例数(%) | 46,627(10.4) | 14,369(8.1) | 17,845(10.4) | 14,413(14.3)
2型糖尿病—例数(%) | 6,038(1.3) | 1,544(0.9) | 2,301(1.3) | 2,193(2.2)
无SMuRF—例数(%) | 67,712(15.1%) | 34,648(19.6%) | 21,770(12.7%) | 11,294(11.2%)
实验室
总胆固醇—mg/dL | 220.2[192.3, 249.6] | 217.1[190.5, 245.4] | 223.1[194.6, 252.8] | 221.0[191.8, 251.3]
HDL胆固醇—mg/dL | 54.5[45.7, 65.1] | 58.0[48.6, 68.8] | 53.4[45.1, 63.7] | 50.6[42.9, 60.1]
LDL胆固醇—mg/dL | 137.3[115.7, 160.1] | 133.5[113.0, 155.5] | 140.1[118.1, 163.0] | 139.8[117.2, 163.2]
肌酐—mg/dL | 0.79[0.69, 0.91] | 0.79[0.69, 0.91] | 0.80[0.70, 0.92] | 0.78[0.68, 0.90]
eGFR—mL/min/1.73m² | 93.1[83.3, 100.3] | 94.1[85.2, 101.2] | 92.3[82.4, 99.4] | 92.4[81.6, 99.9]
HbA1c—% | 5.4[5.1, 5.6] | 5.3[5.1, 5.5] | 5.4[5.2, 5.6] | 5.5[5.2, 5.7]
hsCRP—mg/L | 1.32[0.65, 2.74] | 0.55[0.36, 0.75] | 1.66[1.28, 2.19] | 5.08[3.79, 8.08]
SCORE2—% | 4.1[2.4, 6.3] | 3.4[2, 5.5] | 4.5[2.7, 6.6] | 4.7[2.9, 6.9]
按hsCRP水平<1 mg/L、1-3 mg/L和>3 mg/L分层的临床和实验室基线特征。数据表示为连续变量的中位数[四分位距]和分类变量的数量(百分比)。为测试三组间连续变量的总体差异，使用单向方差分析(ANOVA)，P值指任何组均值无差异的零假设。所有P值均<0.001。
BMI，体重指数；CV，心血管；eGFR，估计肾小球滤过率；HbA1c，糖化血红蛋白A1c；HDL胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇；hsCRP，高敏C反应蛋白；LDL胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇；SCORE2，系统性冠状动脉风险评估；SMuRFless，无标准可改变心血管风险因素。
hsCRP的连续测量显示长期稳定性
在15,967名参与者中进行了中位4.4[3.7, 4.9]年后的重复测量，基线(1.16[0.59, 2.37] mg/L)和随访(1.21[0.61, 2.42] mg/L)时的hsCRP水平相当，表明hsCRP长期稳定（见在线补充数据，图S2）。在随访时，71%的基线hsCRP<1 mg/L、57.1%的基线hsCRP 1-3 mg/L和51.3%的基线hsCRP>3 mg/L的个体仍保持在同一类别（见在线补充数据，图S2B）。
hsCRP独立预测心血管事件和死亡率
MACE的中位随访时间为13.7[12.9, 14.3]年，在23,624名个体中观察到。心血管死亡发生在6,176名个体中，全因死亡发生在35,983名个体中，中位观察时间分别为15.2[14.51, 15.9]年和15.3[14.7, 15.9]年（表2）。
表2 评估hsCRP与心血管结局风险的Cox回归分析
模型 | 终点 | n | 事件数 | 四分位HR
hsCRP (95% CI) | P值* |
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hsCRP | MACE | 448,653 | 23,624 | 1.43 (1.40, 1.45) | <0.001
| CV死亡 | 6,176 | 1.71 (1.65, 1.76) | | 全因死亡 | 35,983 | 1.56 (1.54, 1.58) |
模型1 | MACE | 431,421 | 22,586 | 1.22 (1.19, 1.24) | <0.001
| CV死亡 | 5,860 | 1.36 (1.31, 1.41) | | 全因死亡 | 35,299 | 1.36 (1.34, 1.39) |
模型2 | MACE | 349,725 | 17,922 | 1.20 (1.18, 1.23) | <0.001
| CV死亡 | 4,538 | 1.35 (1.30, 1.41) | | 全因死亡 | 26,579 | 1.32 (1.29, 1.34) |
使用四分位风险比(HR)和95%置信区间(CI)评估hsCRP与心血管结局（MACE、CV死亡和全因死亡）在无已知ASCVD个体中关联的单变量和多变量Cox比例风险模型。
模型1：调整年龄、性别、体重指数、2型糖尿病、吸烟、收缩压、LDL-C、肌酐、hsCRP。
模型2：模型1 + 感染性疾病、炎症性肠病、自身免疫性疾病、恶性疾病、类风湿性关节炎、银屑病、心房颤动和扑动、主动脉瓣狭窄、心力衰竭、MET（所有活动每周总MET分钟数）、皮质类固醇、免疫抑制剂、他汀类药物、RAASi和CCB。
ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；CCB，钙通道阻滞剂；CV，心血管；eGFR，估计肾小球滤过率；hsCRP，高敏C反应蛋白；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；MACE，主要不良心血管事件；MET，代谢当量任务；RAASi，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂。
*P值指hsCRP水平与每个终点相关的报告风险比的统计显著性。
将hsCRP水平分为<1 mg/L、1-3 mg/L和>3 mg/L的类别显示MACE发生率呈逐步增加，hsCRP水平>3 mg/L的个体中事件发生率最高（图1A；log-rank P<0.001）。与hsCRP<2 mg/L的个体相比，hsCRP水平≥2 mg/L的个体中也观察到更高的MACE发生率（图1B；log-rank P<0.001），这是另一个常用的临界点。对心血管死亡（图1C和D）和全因死亡（见在线补充数据，图S3；所有log-rank P<0.001）也观察到类似结果。
图1 hsCRP与MACE和心血管死亡的关联。Kaplan-Meier曲线显示按hsCRP水平分层的心血管事件累积发生率。风险人数显示在x轴下方，阴影区域表示95%置信区间。（A）比较hsCRP<1 mg/L、1-3 mg/L和>3 mg/L水平的MACE发生率。（B）比较hsCRP<2 mg/L与≥2 mg/L水平的MACE发生率。（C）比较hsCRP<1 mg/L、1-3 mg/L和>3 mg/L水平的心血管死亡发生率。（D）比较hsCRP<2 mg/L与≥2 mg/L水平的心血管死亡发生率。所有log-rank P值<0.001。hsCRP，高敏C反应蛋白；MACE，主要不良心血管事件；CV，心血管
在单变量Cox回归分析中，较高的hsCRP水平与所有终点风险显著相关（表2）。对于MACE，四分位HR为1.43（95% CI：1.40, 1.45，P<0.001）。在基本多变量模型（模型1）中，调整既定心血管风险因素（年龄、性别、BMI、糖尿病、吸烟、收缩压、LDL-C和肌酐）后，hsCRP仍与MACE独立相关（模型1：调整HR：1.22；95% CI：1.19, 1.24；P<0.001；表2）。对心血管死亡和全因死亡也观察到类似结果（表2）。包括对数转换和样条函数的连续协变量建模见在线补充数据，图S4。完全调整的主要模型（模型2；表2）还包括可能影响hsCRP水平的一系列混杂因素，包括急性和慢性感染、恶性、自身免疫和炎症性肠病、其他不属于我们ASCVD定义的心血管合并症（心房颤动和扑动、主动脉瓣狭窄和心力衰竭）、代谢当量以及皮质类固醇、免疫抑制剂、他汀类药物、钙通道阻滞剂(CCB)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(RAASi)的使用。这种混杂因素分析显示，hsCRP在多变量调整后仍是MACE（模型2：调整HR：1.20；95% CI：1.18, 1.23；P<0.001）、心血管死亡（模型2：调整HR：1.35；95% CI：1.30, 1.41；P<0.001）和全因死亡（模型2：调整HR：1.32；95% CI：1.29, 1.34；P<0.001）的强预测因子（表2）。
变量重要性分析通过hsCRP与既定心血管风险因素的头对头比较，显示hsCRP在预测MACE、心血管死亡和全因死亡方面优于LDL-C等传统风险标志物（图2；在线补充数据，图S5）。
图2 MACE和心血管死亡风险预测中hsCRP的变量重要性（模型1）。从多变量Cox回归模型中评估每个变量对整体模型拟合和风险预测贡献的变量重要性图。变量来自模型1，包括hsCRP（mg/L）、年龄（年）、性别、BMI（kg/m²）、糖尿病、吸烟、收缩压（mmHg）、LDL-C（mg/dL）和肌酐（mg/dL）。针对每个模型变量绘制似然比(LR) Chi2统计量减去自由度（Chi2—df）。（A）MACE预测的变量重要性。（B）心血管死亡预测的变量重要性。BMI，体重指数；CV，心血管；hsCRP，高敏C反应蛋白；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；MACE，主要不良心血管事件；SBP，收缩压
为评估临床既定hsCRP临界值的预后能力，我们在完全调整的主要模型（模型2）中进行了额外分析，提供了观察期间的相对和绝对风险估计，见表3。与hsCRP<1 mg/L的个体相比，hsCRP水平>3 mg/L的个体MACE风险高34%（调整HR 1.34；95% CI：1.29, 1.39；P<0.001），绝对风险为2.63%对1.97%。此外，我们观察到hsCRP>3 mg/L与<1 mg/L相比，心血管死亡风险高61%（调整HR 1.61；95% CI：1.50, 1.72；P<0.001）和全因死亡风险高54%（调整HR 1.54；95% CI：1.50, 1.58；P<0.001）。进一步风险评估表明，与hsCRP<2 mg/L相比，hsCRP水平≥2 mg/L与MACE相对风险增加22%相关（调整HR：1.22；95% CI：1.19, 1.24；P<0.001），对应绝对风险为2.52%对2.08%。与hsCRP<2 mg/L相比，hsCRP水平≥2 mg/L的受试者心血管死亡风险高37%（调整HR：1.37；95% CI：1.31, 1.44；P<0.001），全因死亡风险高34%（调整HR：1.34；95% CI：1.31, 1.36；P<0.001）。
表3 349,725名个体中hsCRP与心血管结局关联的相对和绝对风险估计（模型2）
终点 | hsCRP组(mg/L) | n | 事件数 | 粗HRa (95% CI) | 调整HRa,b (95% CI) | 绝对风险c (%) (95% CI)
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MACE | <1 | 142,554 | 5,458 | 参考值 | 参考值 | 1.97 (1.89, 2.06)
| 1-3 | 132,859 | 7,335 | 1.32 (1.30, 1.34) | 1.16 (1.14, 1.18) | 2.28 (2.19, 2.38)
| >3 | 74,312 | 5,129 | 1.74 (1.69, 1.80) | 1.34 (1.29, 1.39) | 2.63 (2.51, 2.75)
| <2 | 232,143 | 10,171 | 参考值 | 参考值 | 2.08 (1.99, 2.17)
| ≥2 | 117,582 | 7,751 | 1.45 (1.42, 1.48) | 1.22 (1.19, 1.24) | 2.52 (2.41, 2.63)
心血管死亡 | <1 | 142,554 | 1,172 | 参考值 | 参考值 | 0.24 (0.22, 0.26)
| 1-3 | 132,859 | 1,789 | 1.52 (1.47, 1.56) | 1.27 (1.23, 1.31) | 0.30 (0.28, 0.33)
| >3 | 74,312 | 1,577 | 2.30 (2.17, 2.44) | 1.61 (1.50, 1.72) | 0.39 (0.35, 0.42)
| <2 | 232,143 | 2,288 | 参考值 | 参考值 | 0.26 (0.24, 0.29)
| ≥2 | 117,582 | 2,250 | 1.75 (1.68, 1.82) | 1.37 (1.31, 1.44) | 0.36 (0.33, 0.39)
全因死亡 | <1 | 142,554 | 7,766 | 参考值 | 参考值 | 2.31 (2.23, 2.39)
| 1-3 | 132,859 | 10,259 | 1.41 (1.39, 1.43) | 1.24 (1.22, 1.26) | 2.86 (2.76, 2.95)
| >3 | 74,312 | 8,554 | 1.99 (1.94, 2.04) | 1.54 (1.50, 1.58) | 3.54 (3.41, 3.66)
| <2 | 232,143 | 14,222 | 参考值 | 参考值 | 2.50 (2.41, 2.58)
| ≥2 | 117,582 | 12,357 | 1.59 (1.56, 1.61) | 1.34 (1.31, 1.36) | 3.32 (3.20, 3.43)
评估无已知ASCVD个体中hsCRP与心血管结局（MACE、CV死亡和全因死亡）关联的单变量和多变量Cox比例风险模型。提供hsCRP水平分为<1 mg/L、1-3 mg/L和>3 mg/L组以及以2 mg/L为临界点二分的危险比(HR)和绝对风险(AR)及其95%置信区间(CI)。单变量和多变量模型在多变量模型队列内执行。<1 mg/L和<2 mg/L组作为相应比较的参考值。
AR，绝对风险；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；CCB，钙通道阻滞剂；CV，心血管；eGFR，估计肾小球滤过率；hsCRP，高敏C反应蛋白；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；MACE，主要不良心血管事件；MET，代谢当量任务；RAASi，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂；Ref.，参考值。
a所有P值均<0.001。
b多变量模型（模型2）调整年龄、性别、体重指数、2型糖尿病、吸烟、收缩压、LDL-C、肌酐、hsCRP、感染性疾病、炎症性肠病、自身免疫性疾病、恶性疾病、类风湿性关节炎、银屑病、心房颤动和扑动、主动脉瓣狭窄、心力衰竭、MET（所有活动每周总MET分钟数）、皮质类固醇、免疫抑制剂、他汀类药物、RAASi和CCB。
c绝对风险使用多变量Cox回归模型计算，风险在整段随访期间评估。
评估<1 mg/L、1-3 mg/L和>3 mg/L或以2 mg/L为临界点二分的hsCRP类别在431,421名个体中的基本多变量模型（模型1）内显示与MACE、心血管死亡和全因死亡的一致关联（见在线补充数据，表S4）。
此外，在敏感性分析中，使用eGFR代替肌酐并未削弱hsCRP的预测性能和变量重要性（见在线补充数据，表S5–S7；在线补充数据，图S6和S7）。
hsCRP的预测价值在临床亚组和无SMuRF受试者中保持稳定
hsCRP与MACE、心血管死亡和全因死亡的关联在多变量模型中对预先定义的临床亚组（由年龄、性别、BMI、2型糖尿病、高血压、吸烟状态、eGFR、LDL-C和血脂异常定义）保持显著（见在线补充数据，图S8–S10）。虽然多变量模型中的交互作用项指出了亚组间效应大小可能的异质性，但hsCRP水平升高与风险增加的关联保持一致，所有风险比和95% CI均超过1。
此外，在无SMuRF受试者的亚组分析中，累积发生率显示hsCRP类别<1 mg/L、1-3 mg/L和>3 mg/L之间以及MACE的hsCRP>2 mg/L与<2 mg/L受试者之间呈逐步增加（见在线补充数据，图S11A和B）、心血管死亡（见在线补充数据，图S11C和D）和全因死亡（见在线补充数据，图S11E和F）（所有log-rank P<0.001），即使在缺乏传统SMuRF的情况下也是如此。
hsCRP为基于SCORE2的风险分层提供增量价值
添加hsCRP改善了SCORE2对10年MACE风险的预测性能和模型拟合，表现为LR Chi2的显著增加（SCORE2：Chi2 = 5358.30；SCORE2 + hsCRP：Chi2 = 5930.85；Δ Chi2 = 572.55；P<0.001）和AIC的降低（Δ AIC = 570）（表4）。再分类分析证实，将hsCRP添加到SCORE2中可增强风险预测，MACE的NRI为2.4%，非事件NRI为11.7%，总连续净再分类改善率为14.1%（表4）。
表4 hsCRP添加到SCORE2中的模型性能
模型 | n | 事件数 | Chi2 | Δ Chi2 | P值* | AIC | Δ AIC | NRI (MACE) | NRI (无事件) | 总NRI
--- |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---
SCORE2 | 396,363 | 15,092 | 5358.30 | 572.55 | <0.001 | 382,499 | 570 | 2.4% | 11.7% | 14.1%
SCORE2 + hsCRP | | | 5930.85 | | | 381,929 | | | |
评估SCORE2添加hsCRP预测10年MACE风险的多变量Cox比例风险模型。在没有和有hsCRP作为额外变量的情况下评估模型性能。使用LR Chi2统计量（Δ Chi2）和赤池信息准则(AIC)的变化评估模型性能。显示在观察期间经历MACE的个体和保持无事件的个体的预期连续净再分类百分比，以及由此产生的总连续NRI。
SCORE2，系统性冠状动脉风险评估2；hsCRP，高敏C反应蛋白；AIC，赤池信息准则；NRI，净再分类改善。
*P值表示基于LR Chi2检验在SCORE2中添加hsCRP后模型改善的统计显著性。
讨论
本研究可能是迄今为止在无已知ASCVD的低风险个体单队列中，评估hsCRP与CV风险预测性能和临床相关性并与其它生物标志物比较的最大规模分析，具有长期随访。虽然hsCRP常规整合到CV风险评估中仍有争议，但这里呈现的结果证实hsCRP是初级预防中CV事件的强效且独立的预测因子（结构化图形摘要）。
当前加拿大和美国指南建议在无ASCVD个体中测量hsCRP以改善风险分类，而先前的欧洲指南不建议在初级预防中常规测量hsCRP。我们的发现证实hsCRP独立增强CV风险分层，hsCRP的预测性能与收缩压或LDL-C等传统风险因素相当或更优。
一些先前的研究报告称hsCRP在初级预防中仅具有适度的增量预测价值。然而，这些发现受到各种样本量和主要依赖C指数作为模型性能度量的限制。虽然C指数广泛用于评估区分度，但它可能低估了新生物标志物的增量价值，特别是当传统风险因素已经显示出强区分度的模型中，限制了新预测因子增加增量价值的潜力。为解决这些限制并实现对生物标志物效用的更细致评估，我们的研究应用了超出C指数应用的当代统计方法，如LR Chi2和AIC，提供了评估增量预测价值、模型拟合、区分度和校准的有效方法。除了展示与结局的独立关联外，本研究还表明hsCRP整合到SCORE2中显著增强了风险预测，表现为LR Chi2和AIC的改善。除了模型拟合统计外，我们还研究了NRI，量化了将hsCRP整合到SCORE2中的临床效用和实用性。NRI量化了新生物标志物与基线模型相比如何改善个体在临床相关风险类别中的正确分类。将hsCRP整合到SCORE2中导致有和无CV事件的个体中14.1%的连续净再分类改善率。这种改善主要由无事件个体中更准确的较低预测风险分配驱动，反映了特异性的增强，而敏感性的提高则较为适度。这些结果进一步突显了hsCRP增强个体化风险预测的潜力。
值得注意的是，hsCRP与CV风险的关联在所有评估的亚组中保持一致，包括低风险人群，如BMI<25 kg/m²、LDL-C<100 mg/dL或无高血压、2型糖尿病或吸烟史的个体，而CV风险因素总体上不常见。有趣的是，即使在无SMuRF的患者中，高hsCRP水平也与MACE、心血管死亡和全因死亡发生率增加相关（见在线补充数据，图S11）。这些发现支持低度全身炎症在没有明显传统风险因素的个体中的临床相关性。
此外，参与者不是基于基线hsCRP水平或预先存在的条件（已知ASCVD除外）选择的，从而能够对一般人群进行全面的风险评估。选择这种方法是为了减少选择偏差并增强可推广性。为进一步提供初级预防队列中大规模hsCRP分布的真实世界证据，我们的分析显示，显著升高的hsCRP水平存在率非常低（中位hsCRP：1.32[0.65, 2.74] mg/L），大多数队列保持在与低度全身炎症相关的范围内（<10 mg/L；在线补充数据，图S1）。重要的是，即使在对潜在混杂因素进行广泛多变量调整后（这些因素通常被认为是临床常规中评估hsCRP的复杂因素），MACE、心血管死亡和全因死亡的预测并未减弱。值得注意的是，由于队列规模和事件数量，这种程度的调整可以在不损害模型稳定性的情况下进行。
我们研究的另一个关键发现是UK Biobank内的连续测量证实hsCRP水平随时间保持稳定。具体而言，71%的hsCRP水平<1 mg/L的个体和超过一半的1-3 mg/L和>3 mg/L组个体保持了其基线类别，解决了对其生物变异性的担忧，并突显了其作为临床有用生物标志物的可靠性。尽管如此，随时间的变异性是向零的偏差，表明如果有的话，我们低估了hsCRP检测到的炎症与真实生物风险的关联。这些结果与JUPITER安慰剂组中hsCRP在多年重复测量中的稳定性一致。
总之，这些发现支持hsCRP作为更广泛临床实施的生物标志物，表明单次测量可预测长期CV结局并为CV风险预测提供增量价值。
美国食品药品监督管理局(FDA)和生物标志物、终点和其他工具(BEST)词汇表概述了生物标志物临床实施的标准。除了作为风险和预后生物标志物的作用外，hsCRP还可用于指导抗炎治疗。包括JUPITER和CANTOS在内的大型临床试验已证明，针对定义为hsCRP水平≥2 mg/L的残余炎症风险可显著减少CV事件，多项正在进行的全球试验正在评估IL-6抑制剂对hsCRP升高的个体的效果。鉴于hsCRP的普遍可用性、低成本和易解释性，未来研究应探索hsCRP测量是否能够识别最可能从抗炎治疗中受益的患者。
必须承认我们研究的几个局限性。首先，这项针对年龄≥40岁参与者的单队列研究可能限制了对不同基线风险状况或具有非主要欧洲和高加索血统的地理多样性的可推广性，因为94.3%的受试者为白人。其次，诊断是自报的或基于ICD代码的，这引入了一定程度的不准确性。此外，参与者无已知ASCVD。基线时未识别的亚临床动脉粥样硬化可能导致误分类，并可能部分解释归因于hsCRP的预后信号。此外，没有应用全面的排除标准以减少选择偏差。这种策略能够独立于其潜在原因评估全身炎症作为CV风险的预测因子，并确保没有亚组被不成比例地低估。然而，由于参与UK Biobank需要自愿前往评估中心，不能排除健康队列偏差，限制了我们结果的外部有效性。此外，由于参与者的医疗特征有限，纳入和抽血后的影响通常未知，不能排除残余混杂。尽管如此，为解决这一限制，我们调整了基线存在的各种慢性合并症，观察到预后能力没有相关减弱。
在再分类分析的方法学上，需要注意的是，总体NRI结合了来自不同人群亚组计算的事件和非事件部分，更大的非事件组可能施加不成比例的影响，这需要谨慎解释总体NRI。
最后，尽管我们在研究中观察到的统计关联是强而一致的，但临床效用仍有待确定，因为绝对效益可能显得适度，且可推广性可能有限。
总之，这项对UK Biobank中448,653名无已知ASCVD个体的分析显示hsCRP与长期CV结局之间存在强效且独立的关联。我们观察到连续测量中稳定的hsCRP水平，以及在所有评估亚组中MACE、心血管死亡和全因死亡的一致预后价值。最后，将hsCRP整合到SCORE2中改善了MACE预测的模型性能。应考虑将常规hsCRP评估纳入未来指南，以完善CV风险评估并改善无ASCVD病史患者的预防策略。
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