难治性中性粒细胞减少症Refractory neutropaenia

关键词

后配组

注：后配组是ICD-11中的组合模式，通过补充内容更精准描述疾病特征或致病原因。此处非完整版本,详细可自行查阅ICD11官网

难治性中性粒细胞减少症的临床与医学定义及病因说明

临床与医学定义

难治性中性粒细胞减少症（Refractory neutropenia）是一种骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndromes, MDS）的亚型，其特征是骨髓或外周血中至少10%的中性粒细胞存在发育不良形态学异常。MDS是一组克隆性造血干细胞疾病，以无效造血和外周血单系或多系血细胞减少为主要表现。

患者的中性粒细胞数量持续低于正常范围（成人<1.0×10^9/L），且对造血生长因子（如G-CSF）或常规治疗反应不佳，导致反复细菌感染风险显著增加。部分病例可伴随其他血细胞系的减少。

病因学特征

1. 克隆性造血异常：

   • 造血干/祖细胞获得性基因突变导致中性粒细胞分化成熟障碍，骨髓中可见病态造血现象。常见诱因包括化学毒物、放射线暴露或细胞毒性药物。
   • 发育异常的中性粒细胞虽能部分成熟，但存在功能缺陷（如趋化、吞噬能力下降）。

2. 遗传与分子机制：

   • 体细胞突变（如TET2、ASXL1、SRSF2等）通过干扰表观遗传调控或RNA剪接，促进克隆扩增。5q-、+8等染色体异常亦可能参与发病。
   • 注：SF3B1突变主要与伴环状铁粒幼细胞的MDS亚型相关，非本病特异性。

3. 骨髓衰竭相关因素：

   • 骨髓微环境损伤（如基质细胞功能异常）和过度凋亡导致有效中性粒细胞生成减少。
   • 老年患者因累积性DNA损伤和造血储备下降，发病率显著增高。

4. 继发诱因：

   • 长期接触苯类化合物或既往接受过烷化剂治疗，可能诱发治疗相关MDS伴难治性血细胞减少。

病理机制

1. 克隆演化与病态造血：

   • 突变克隆在骨髓中占据优势，产生大量发育停滞于早幼粒/中幼粒阶段的病态中性粒细胞，成熟池细胞释放入血减少。

2. 凋亡-增殖失衡：

   • 促凋亡因子（如TNF-α、Fas配体）过度表达导致中性粒细胞前体细胞过早凋亡。
   • 细胞周期调控基因异常使增殖能力代偿性不足。

3. 免疫微环境异常：

   • 调节性T细胞（Treg）功能缺陷可能通过细胞因子网络失调间接影响粒细胞生成，但非主要致病机制。

临床表现

1. 症状特征：

   • 反复化脓性感染：常见口腔黏膜溃疡、肺炎、皮肤脓肿等，重症可进展为败血症。
   • 贫血相关症状：乏力、活动耐量下降（若伴红细胞生成异常）。
   • 出血表现：罕见，若合并血小板减少可出现瘀点、鼻出血。

2. 实验室诊断：

   • 持续性中性粒细胞减少（至少3个月）：成人中性粒细胞绝对值<1.0×10^9/L（儿童按年龄调整）
   • 骨髓涂片：粒系病态造血（如假性Pelger-Huet畸形、胞浆颗粒缺失），原始细胞比例<5%
   • 需排除营养缺乏、自身免疫病、药物反应等其他原因

参考文献：《血液病学》、《内科学》及相关研究论文。