未特指的固有免疫疾患引起的原发性免疫缺陷Unspecified Primary immunodeficiencies due to disorders of innate immunity

关键词

未特指的固有免疫疾患引起的原发性免疫缺陷的诊断标准、辅助检查及实验室参考值

一、诊断标准

1. 金标准（确诊依据）：

   • 基因检测阳性：
     • 通过全外显子测序或靶向基因panel检测发现固有免疫相关基因的致病性突变（如STAT1、IRF8、NEMO等）。
     • 符合ACMG（美国医学遗传学与基因组学学会）致病性变异分类标准。

2. 必须条件（核心诊断依据）：

   • 反复严重感染史：
     • ≥3次需静脉抗生素治疗的细菌感染/年，或≥2次深部组织感染（肺炎/败血症/骨髓炎）
     • 感染病原体与免疫缺陷类型相符（如补体缺陷者易感奈瑟菌属）
   • 实验室免疫缺陷证据：
     • 中性粒细胞功能异常（NBT试验<10%或DHR123流式<20%激活）
     • 补体经典途径活性（CH50）<40%正常值
     • NK细胞活性（K562细胞杀伤率）<15%

3. 支持条件（辅助诊断依据）：

   • 特殊感染模式：
     • 对低致病性病原体易感（如卡介苗接种后播散性感染）
     • 顽固性黏膜念珠菌病持续>6个月
   • 炎症标志物持续异常：
     • CRP>20 mg/L或ESR>40 mm/h超过3个月
   • 家族史：
     • 一级亲属有类似免疫缺陷病史（增加诊断权重）

二、辅助检查项目树

mermaid graph TD A[初步筛查] --> B1(全血细胞计数+分类) A --> B2(血清免疫球蛋白) A --> B3(CRP/ESR) B1 --> C1[中性粒细胞计数<1.5×10⁹/L？] B2 --> C2[IgG<4g/L？] B3 --> C3[炎症标志物持续↑？] C1 --> D1(中性粒细胞功能检测) C2 --> D2(淋巴细胞亚群分析) C3 --> D3(补体检测) D1 --> E1(NBT/DHR123试验) D2 --> E2(NK细胞活性) D3 --> E3(CH50/AH50) E1 --> F[基因检测] E2 --> F E3 --> F

判断逻辑：

1. 全血细胞计数：

   • 中性粒细胞<1.5×10⁹/L → 提示数量缺陷
   • 单核细胞>1.0×10⁹/L → 可能继发慢性感染

2. 中性粒细胞功能检测：

   • NBT试验阳性率<10% → 慢性肉芽肿病可能
   • 趋化指数<60%正常值 → 趋化功能障碍

3. 补体检测：

   • CH50<40% → 经典途径缺陷
   • AH50↓伴C3正常 → 旁路途径缺陷

4. NK细胞活性：

   • K562杀伤率<15% → 需排除GATA2等基因突变

三、实验室参考值的异常意义

异常结果处理建议：

1. 中性粒细胞持续<0.5×10⁹/L → 立即启用G-CSF并隔离防护
2. CH50显著↓伴脑膜炎 → 紧急补充新鲜冰冻血浆
3. NK活性缺陷+EBV阳性 → 抗病毒治疗并筛查淋巴瘤

四、诊断流程要点

1. 确诊路径：

   • 满足"必须条件"中任意2项 + 基因检测阳性 → 确诊
   • 满足所有"必须条件"但基因阴性 → 需排除继发因素后临床诊断

2. 鉴别诊断：

   • 继发性中性粒细胞减少：化疗/自身免疫病（抗中性粒细胞抗体阳性）
   • 周期性发热综合征：基因检测排除MEFV等突变

参考文献：

1. IUIS 2022原发性免疫缺陷分类标准（J Clin Immunol）
2. ESID Registry诊断指南（2023修订版）
3. 《原发性免疫缺陷病：分子机制与临床实践》（Springer, 2021）
4. ACMG基因变异解读指南（Genet Med 2015）