遗传性血管性水肿Hereditary angioedema

关键词

遗传性血管性水肿的临床与医学定义及病因说明

临床与医学定义

遗传性血管性水肿（Hereditary Angioedema, HAE）是一种罕见的遗传性疾病，主要表现为反复发作的皮下和/或粘膜下的非凹陷性水肿。该病是由C1抑制物（C1 inhibitor, C1-INH）基因突变导致的功能缺陷所引起，C1抑制物是一种参与补体系统及激肽系统调节的关键血浆蛋白酶抑制剂。HAE的主要特征包括无瘙痒、无荨麻疹的局部肿胀，最常影响皮肤、消化道及呼吸道。严重情况下，喉部水肿可能导致气道阻塞，威胁生命。

病因学特征

1. 遗传因素：

   • 遗传性血管性水肿主要由C1酯酶抑制物基因（SERPING1）或F12基因突变引起，多数为常染色体显性遗传模式。根据基因突变类型及病理机制，HAE可分为三型：I型（C1-INH数量缺乏，占85%）、II型（C1-INH功能缺陷，占15%）、III型（部分与F12基因突变相关，或与雌激素水平相关且C1-INH水平正常）。III型病例较为罕见。
   • _SERPING1_基因突变可表现为缺失、插入、错义突变等，导致C1-INH合成减少、分泌障碍或功能丧失；F12基因突变则多见于部分III型患者，与激肽释放酶-激肽系统异常活化相关。

2. 病理生理机制：

   • C1-INH通过抑制补体系统（C1r/C1s）及激肽系统（激肽释放酶、凝血因子XIIa）的活性维持内环境稳态。其缺乏时，激肽释放酶活性失控，促使高分子量激肽原（HK）裂解为缓激肽。
   • 缓激肽通过作用于血管内皮细胞上的B2受体，导致血管通透性显著升高，引发局部水肿。这一过程不依赖组胺释放，因此抗组胺治疗无效。

3. 诱因：

   • 常见诱因包括创伤性操作（如手术、牙科治疗）、感染、情绪应激、雌激素类药物（如口服避孕药）及ACE抑制剂。女性患者可能因月经周期中雌激素水平波动而加重症状。

病理机制

1. C1抑制物缺陷：

   • I型HAE表现为C1-INH蛋白水平及功能活性均降低（<正常值的50%）；II型患者C1-INH浓度正常但功能活性显著下降；III型患者C1-INH水平及功能正常，但与F12基因突变或雌激素水平异常相关。

2. 激肽-缓激肽系统激活：

   • 激肽释放酶过度活化是水肿形成的核心机制，缓激肽半衰期延长进一步加剧血管渗漏。此过程不受补体经典途径激活影响，因此C1q水平通常正常。

3. 炎症反应：

   • HAE水肿本质为非炎症性，但反复发作可能继发局部组织损伤，导致轻度炎性细胞浸润及纤维化。

临床表现

1. 典型症状：

   • 皮肤和软组织肿胀：常累及面部（眼睑、口唇）、四肢或生殖器，肿胀呈非对称性，持续48-72小时，消退后无色素沉着。
   • 消化道症状：肠壁水肿可引发剧烈腹痛、呕吐或假性肠梗阻，易误诊为外科急腹症。
   • 呼吸道症状：喉水肿可突发声音嘶哑、喘鸣或呼吸困难，需紧急处理以避免窒息。

2. 辅助诊断依据：

   • 实验室检查：C4水平在发作期显著降低，缓解期仍可能低于正常；C1-INH浓度及功能活性检测可区分I型、II型；III型患者需检测F12基因突变。
   • 影像学：腹部超声或CT可见肠壁水肿伴肠袢扩张，但无机械性梗阻证据。

参考文献：《Rook’s Textbook of Dermatology》、UpToDate临床数据库、医学期刊及遗传性血管性水肿国际诊疗指南。