特发性铜相关性肝硬变Idiopathic copper-associated cirrhosis

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后配组

注：后配组是ICD-11中的组合模式，通过补充内容更精准描述疾病特征或致病原因。此处非完整版本,详细可自行查阅ICD11官网

特发性铜相关性肝硬变的临床与医学定义及病因说明

临床与医学定义

特发性铜相关性肝硬变（Idiopathic copper-associated cirrhosis, ICC）是一种罕见的婴幼儿期起病的肝脏疾病，其特征为出生后数月至幼儿期（通常<3岁）迅速进展的肝硬化，导致肝功能不全。ICC的病理特征包括细胞周围纤维化、炎症浸润、肝细胞坏死、无脂肪变性、再生不良，以及组织化学染色显示肝细胞内铜沉积。本病需与威尔逊病（Wilson's disease）鉴别，后者由ATP7B基因双等位突变引起，且常伴神经系统表现及Kayser-Fleischer环。

病因学特征

1. 铜代谢异常机制：

   • 铜过载：ICC患者存在肝脏铜异常蓄积，但其机制不同于威尔逊病。铜过载导致氧化应激和自由基生成，损伤肝细胞膜及线粒体功能，引发凋亡或坏死。
   • 铜转运蛋白功能异常：目前未发现ICC与ATP7B基因突变相关，但部分研究提示可能存在其他铜转运相关蛋白（如COMMD1或ATOX1）的功能异常，导致肝细胞铜排泄障碍。

2. 病理生理过程：

   • 氧化应激：铜过载通过Fenton反应催化羟基自由基生成，破坏细胞大分子结构，直接导致肝细胞死亡。
   • 炎症反应：损伤相关分子模式（DAMPs）释放激活Kupffer细胞，募集中性粒细胞及单核细胞，形成恶性炎症循环。
   • 纤维化：肝星状细胞在TGF-β等因子刺激下转化为肌成纤维细胞，过量分泌I型和III型胶原，形成桥接纤维化。

病理机制

1. 肝脏结构改变：

   • 细胞周围纤维化：铜沉积区域可见纤细的纤维束包绕肝细胞，呈"鸡爪样"延伸，最终形成宽大纤维间隔。
   • 炎症浸润：门管区以CD8+ T淋巴细胞浸润为主，伴少量浆细胞及嗜酸性粒细胞。
   • 肝细胞坏死：表现为点状或桥接坏死，坏死区可见Mallory-Denk小体及嗜酸性小体。
   • 无脂肪变性：与酒精性或代谢相关脂肪性肝病不同，ICC肝细胞无显著脂滴蓄积。
   • 再生不良：肝板结构紊乱，双核肝细胞比例显著减少，提示再生能力受损。

2. 铜沉积：

   • 组织化学染色：罗丹宁染色显示铜主要沉积于门管区周围肝细胞的溶酶体中，胆管上皮细胞无显著沉积（此点区别于Wilson病）。
   • 铜定量分析：肝组织铜浓度通常>250 μg/g干重（正常<50 μg/g），但血清铜蓝蛋白水平多正常或轻度降低，尿铜排泄量可正常或轻度升高。

临床表现

1. 症状特征：
   • 肝功能不全：进行性黄疸（以直接胆红素升高为主）、凝血功能障碍（INR延长）、低白蛋白血症及维生素K无反应性凝血异常。
   • 病程特点：起病隐匿，多数在6-24月龄出现症状，从首次肝功异常到肝硬化失代偿平均进展时间为8-12个月。
   • 并发症：门脉高压表现为脾功能亢进（血小板减少）和食管胃底静脉曲张，肝肺综合征及肝性脑病罕见。

参考文献：《Hepatology》、《Journal of Hepatology》、《Gastroenterology》等权威医学期刊的相关研究。