遗传性因子VIII缺乏Hereditary factor VIII deficiency

关键词

遗传性因子VIII缺乏的临床与医学定义及病因说明

临床与医学定义

遗传性因子VIII缺乏，也被称为血友病A（Hemophilia A），是一种X染色体连锁隐性遗传病。该病由于凝血因子VIII（FVIII）的数量减少或功能缺陷导致其活性降低，从而引起血液凝固功能障碍。患者表现为自发性或轻微创伤后的异常出血，特征性表现包括皮下瘀斑、关节积血（常见于膝关节、踝关节、肘关节）、肌肉血肿以及内脏出血等。

病因学特征

1. 基因突变机制：

   • 遗传性因子VIII缺乏是由于位于X染色体长臂（Xq28）的F8基因发生致病性突变所致。该基因编码凝血因子VIII蛋白，基因变异可导致蛋白质合成异常、结构缺陷或分泌障碍。
   • 已发现的突变类型包括无义突变、错义突变、基因倒位、大片段缺失等，不同突变类型与疾病严重程度存在显著相关性。

2. 遗传模式：

   • 遵循X连锁隐性遗传规律：男性半合子（X^AY）必然发病；女性杂合子（X^AX^a）因正常X染色体的补偿作用，通常表现为无症状携带者，约10%可能出现轻度出血倾向。
   • 约30%病例为无家族史的新发突变。

3. 生理后果：

   • 凝血因子VIII作为凝血因子IXa的必需辅因子，在Tenase复合物形成中起关键作用。其活性降低会显著延缓凝血酶生成速率，导致纤维蛋白凝块形成障碍。
   • 根据血浆FVIII活性水平分为：轻度（5%-40%）、中度（1%-5%）及重度（<1%），其中重度患者80%以上为反复关节出血。

病理机制

1. 凝血障碍：

   • 在组织因子途径抑制后的持续止血阶段，FVIII缺陷导致内在tenase复合物（FIXa-FVIIIa）无法有效激活FX，使凝血酶爆发式生成受阻。
   • 次级止血过程中纤维蛋白凝块稳定性下降，表现为凝血酶生成试验（TGT）中滞后时间延长和峰值降低。

2. 出血特点：

   • 特征性靶关节出血最常累及膝关节（45%）、踝关节（30%）和肘关节（15%），反复出血引发滑膜炎-血管翳形成-关节破坏的三联征。
   • 肌肉出血好发于髂腰肌（25%）、前臂屈肌（20%）和腓肠肌（15%），可能压迫神经血管束。

临床表现

1. 症状特征：
   • 延迟性出血：创伤后12-36小时出现进行性肿胀
   • 关节积血：急性期表现为关节腔张力性肿胀伴活动受限，慢性期导致关节畸形和活动度丧失
   • 中枢神经系统出血：发生率2-8%，婴幼儿多见，病死率约30%
   • 抑制剂产生：约30%重症患者接受FVIII替代治疗后会产生中和性抗体

参考文献：[《Haematology》, 《Clinical and Laboratory Haematology》, 《Molecular Genetics of Hemophilia A》]