中科院曾益新院士：站在抗“鼻咽癌”最前线

　　曾益新，从1998年全国十大杰出青年，到2005年中科院新增选的年轻院士，从中山大学肿瘤医院院长，到《癌症》杂志主编，再到2010年发表最新鼻咽癌研究成果，几乎所有的信息最终都会归结在一个医学名词上—“鼻咽癌”。

　　“为什么把鼻咽癌作为研究对象？并且在广东一干就是十几年？” 曾益新表示：“我就是想把鼻咽癌的遗传机制搞清楚”。

　　鼻咽癌又被称为“广东癌”，是世界上唯一被冠以地名的恶性肿瘤，中国占了全球80%的病例。然而鼻咽癌的发病远不仅是在广东省，附近的福建、海南、广西、江西、湖南以及港澳、北非、阿拉斯加地区受到影响的人数达4亿之众，每年新发病例1.5万人以上。

　　“我从1997年回国以后所做的一切研究，目的只有一个，就是想把‘鼻咽癌’的发病机制弄清楚，通俗一点说，就是研究为什么广东人易得‘鼻咽癌’。”“小时候的一幕，我永远也忘不了，邻居大婶得了鼻咽癌，恶性肿瘤很快就扩散到了淋巴腺。现在回想起来，她去世的时候，样子很惨，很可怜。”这段经历，或许是对曾益新选择研究方向的一个小小的注解。实际上，鼻咽癌的发病包括遗传、环境、EB病毒感染等因素，这种复杂性使之成为癌症研究的很好的模型。曾益新明白，对鼻咽癌发病机理的阐明，将是对癌症防治工作的一大贡献。

　　“筛查八年，找出一个致病突变基因”

　　曾益新牵头的“鼻咽癌分子遗传学研究”，是一个庞大的科技工程，其中包括基础学科、生物信息学、流行病学、分子生物学、临床医学等多个学科。统筹这么大的“工程”，不努力还真不行。

　　“想当年出去留学，就是要回来为国效力。”曾益新1990年博士毕业后，在广东省人民医院工作了一年多，先是东渡日本，后又远涉大洋彼岸的美国，求学心切的他像海绵一样，吸纳百家众长。1997年初，曾益新回到中山大学，1998年，他正式担纲，做起了鼻咽癌研究的领头人。他回忆说，1986年国家推行科研体制改革，原来按照科室和人头配备实验设备的方法与计划经济体制相适应，却阻碍了“课题负责人”制度的发展。“但比起老一辈的科研人员，我们这一批人很幸运，赶上了国家科技大发展的好环境。”“我到美国宾西法尼亚大学留学第一天，就看到一个老教授因为没有课题经费在搬家，尽管她也曾经辉煌过。”典型的美式科研体制，让曾益新思索了很多。

　　回国出任中山大学肿瘤研究所所长，第一件事就是改革。最开始有三分之二的人不理解，后来经过多次解释和探讨，改革方案顺利实施，课题负责人制度开始实行。采集临床标本、搜集相关数据、建立研究路径、整合病理资源、……厚积而薄发，课题组取得了一系列新进展。2002年，他们对鼻咽癌患者的血样进行全基因组扫描、定位和遗传连锁分析后，将鼻咽癌易感基因锁定在人类4号染色体短臂4p15.1-q12的区域上，这个区域大约有1000万个碱基对。这一发现发表在国际权威学术杂志《自然遗传学》上，被评为2002年“中国医药卫生十大科技新闻”和2002年“中国高等学校十大科技进展”。此后，他们又在定位区内找到了一个在高发家系病例中发生突变的基因，该项成果发表在2006年1月美国出版的肿瘤领域权威刊物《癌症研究》上。鼻咽癌易感基因的发现，确定了鼻咽癌的发病具有很强的遗传背景，并在EB病毒感染等后天因素的影响下发生。“易感基因肯定不只一个，要真正阐明其遗传易感机理还有很多的工作要做。”曾益新说，“我们希望再经过几年努力，能够研制出可用于预测鼻咽癌发病风险的基因芯片，能够提高鼻咽癌的早期发现率，从而提高其治疗效果。”

　　最新成果：找到四个易感基因

　　“我国是世界上鼻咽癌发病率最高的国家，华南地区尤其是‘两广’是绝对的高发区，发病率比大部分国家和地区高出100倍以上，所以它也叫‘广东瘤’。”曾益新介绍，此次鼻咽癌研究采集了万余名样本量，利用目前先进的遗传分析方法和策略，从整体基因组水平进行研究。结果发现：人类白细胞抗原（HLA）和其他三个基因（TNFRSF19，MDSI-EVI1、CDKN2A/2B）是鼻咽癌的易感基因，能显著影响鼻咽癌的发病风险。

　　“找到癌症易感基因，也就为我们计划在十二五计划期间研制能预测鼻咽癌发病风险的基因芯片打下了基础。”曾益新介绍，“一辈子只检测一次，就可以找到真正的高危人群，实现针对性定期筛查。对芯片准确率我们希望能达到80%以上。这对提高华南等鼻咽癌高发区域的早诊率非常有用。”

　　“此次研究中，我们也发现这些鼻咽癌易感基因同时刚好也是白血病发病相关基因，所以它们之间可能有相类似的发病机理。”曾益新表示。

　　“科学研究是一场寂寞而艰苦的长跑”

　　“科学研究是一场寂寞而艰苦的长跑。我必须特别认真和勤奋。”曾益新说，他在日本东京留学期间，同事们几乎都乘地铁上班，为避开人流高峰，早上6点钟就得起床赶路，晚上9点后才下班，他们个个近乎工作狂，做事追求尽善尽美，什么事都要一遍遍不厌其烦地检查。跟这样一班同事在一起，根本别想偷懒。有一个细节曾经让他纳闷，在实验楼的走廊上，贴着一个告示，告示说：“请全体研究人员今天晚上七点必须下班。”后来，他才明白，这是上级出于对工作人员身体健康状况的考虑，发布的强制下班指令。工作狂的民族特性可见一斑。“现在我的身上还有留学日本时候的印记，我对下属和学生的要求非常严格，以至于有时候他们会感到紧张。”曾益新笑了起来，“但是，严谨和认真的工作氛围，让我受益匪浅。”后来到美国留学，他的导师有一辆“丑八怪”吉普车，他天天开着它上下班，下大雪时别人不去上班，导师肯定去。导师有一篇论文是20世纪生命科学领域中被引用最多的10篇文章之一。在这样的环境中，他先后在《自然遗传学》、《癌基因》和《自然》上发表了好几篇论文。从美国回国的时候，原来在日本的导师发邮件给曾益新，认为他回国“是一种浪费”。曾益新却不这么看，他说这些年的经历，就像许多老一辈留学人员一样，踏踏实实走过了“三部曲”———安定下来、融合进去、发挥优势。

　　“事实证明，回国发展是一项明智的选择。每一个勤奋工作的人都有机会、有舞台。更重要的，是找到了精神上的文化认同感，这个层面上的‘回归’让我着迷。”曾益新说。就是凭着这股精神，他带领课题组一刻也不停地奋战，已经成功收集了132个鼻咽癌高发家系，建立了1300多株转化细胞株，建起了国际上最大的鼻咽癌高发家系样品库，保存了珍贵的人类遗传资源，还构建了鼻咽癌组织和非癌鼻咽组织的DNA库，并克隆到一些与鼻咽癌发病相关的候选基因。

　　“科学探索的路上，有欣慰也有遗憾”

　　“在日本体会到勤奋和认真；在美国感受到自主和创新，这些都成为我宝贵的经历。”曾益新说，做科学不能“闭门造车”，不同思维碰撞出的火花往往是创新的起源，而别人的想法和建议常常是助自己成功的捷径。

　　1998年，在一次学术会议上，同行杨焕明教授跟他聊起了当时国际生物学界的热门———人类基因组测序。当时，曾益新所在的肿瘤医院已经积累了大量的人类血样标本，而这，恰恰就是进行测序工作的重要前提条件。以前的研究并且发现鼻咽癌病人有高频率的3号染色体断臂片段缺失。于是，二人一拍即合，签订了科研合作协议，测定3号染色体断臂上100个KB的序列。后来，杨焕明他们积极努力，争取并完成了人类基因组1%的测序任务，最终的结果证明，这个是足以令中国人骄傲的科研事件，曾益新和他的团队也有一定贡献。如今，这段历史也成了他津津乐道的小典故。

　　曾益新说，“鼻咽癌分子遗传学科研”的最终目的，在于把鼻咽癌的遗传易感基因全部弄清楚，使任何一个人用基因芯片技术来筛查鼻咽癌，每一个人都可以预测到自己一生中发生鼻咽癌的风险有多大，然后积极防范。有了这样的基因芯片，就使得那些鼻咽癌高危人群可以采取相应的措施，减少发病的可能。而要达到这个目的，曾益新认为，“大概需要5年到10年。”“当你越深入时，链式的问题就不断出现，需要解决的问题越多，想要得到的信息就越多，这就是科学的魅力吧。”

　　但是，在科学探索的道路上，不可能一直一帆风顺，“遗憾总会有。”在广东省，文献记载中有一个鼻咽癌病史非常完整的家族。100多个人中，有26个都是鼻咽癌患者。“如果能够对这个典型家系进行取样分析和基因筛查，一定能得出非常理想的结果，因为这样完整的模型并不多见。”他摇了摇头，“虽然我们做了大量的劝说工作，但是非常遗憾，这个家族的大部分成员始终不肯配合我们，因为曾经受过被暴露了家族病史隐私的伤害。”