未特指的婴儿期发病的遗传性癫痫综合征Unspecified Genetic epileptic syndromes with onset in infancy

关键词

未特指的婴儿期发病的遗传性癫痫综合征诊断标准、辅助检查及实验室参考值

一、诊断标准

1. 金标准（确诊依据）：

   • 基因检测阳性：检出与癫痫相关的致病性基因突变（如SCN1A、KCNQ2、STXBP1等），需符合ACMG致病性评级标准。
   • 特征性脑电图异常：持续或间歇性痫样放电（棘波、尖波、多棘慢波复合波），且与临床表现相符。

2. 必须条件：

   • 发病年龄：首次癫痫发作发生于出生后至3岁之间。
   • 排除性诊断：通过临床及实验室检查排除获得性病因（如脑炎、脑外伤、代谢紊乱）及已知特发性癫痫综合征（如Dravet综合征、West综合征）。

3. 支持条件：

   • 家族史：一级亲属中有癫痫或神经发育障碍病史（阳性率约20%-30%）。
   • 发育迟缓：经标准化评估工具（如Bayley量表）证实语言/运动发育落后≥2个标准差（40%-50%）。
   • 神经系统体征：肌张力异常（增高或减低）、原始反射残留（如Moro反射持续超过6月龄）。

二、辅助检查

检查项目树：

├─ 核心检查
│ ├─ 长程视频脑电图（VEEG）
│ ├─ 全外显子组测序（WES）或癫痫基因Panel检测
│ └─ 头颅MRI（3T，含冠状位T2-FLAIR序列）
├─ 扩展检查
│ ├─ 代谢筛查（血/尿氨基酸、有机酸、酰基肉碱谱）
│ ├─ 线粒体功能检测（乳酸、丙酮酸、线粒体基因检测）
│ └─ 神经心理评估（Griffiths量表、Vineland适应性行为量表）
└─ 鉴别检查
├─ 自身免疫性脑炎抗体谱
└─ 脑脊液分析（细胞计数、IgG指数、寡克隆带）

判断逻辑：

1. 脑电图：

   • 背景活动异常（如弥漫性慢波）：提示广泛性皮质功能障碍，需排除缺氧缺血性脑病。
   • 多灶性痫样放电：若累及颞-顶叶交界区，优先考虑SCN1A相关癫痫；前头部优势放电需关注KCNQ2突变。

2. 基因检测：

   • 致病性突变检出：直接指向遗传病因，需结合表型（如发作类型、发育轨迹）验证基因型-表型关联。
   • 意义未明变异（VUS）：需通过家系共分离分析或功能研究进一步验证。

3. MRI：

   • 阴性结果（70%-80%）：符合非结构性癫痫特征，支持遗传性病因。
   • 灰质异位/皮质发育不良（10%-20%）：提示神经发育相关基因（如TUBB3、DCX）突变可能。

三、实验室参考值异常意义

1. 基因检测：

   • SCN1A突变阳性：提示钠通道功能障碍，需警惕发热诱发的癫痫持续状态（SE），禁用钠通道阻滞剂（如卡马西平）。
   • KCNQ2突变阳性：与新生儿期起病的癫痫性脑病相关，部分病例对钾通道开放剂（如瑞替加滨）有应答。

2. 代谢筛查：

   • 血浆丙戊酸浓度升高（>2.5 μmol/L）：需排除丙酸血症等代谢病继发癫痫。
   • 尿α-氨基己二酸升高：提示线粒体能量代谢障碍，需补充左旋肉碱及生酮饮食。

3. 脑脊液分析：

   • 寡克隆带阳性：需排查免疫介导的癫痫（如抗NMDAR脑炎），即使无典型炎症表现。

4. 血药浓度监测：

   • 丙戊酸治疗窗（50-100 μg/mL）：低于此范围可能疗效不足，高于120 μg/mL需警惕肝毒性。

四、总结

• 诊断核心：基因检测联合特征性脑电图是确诊基石，需严格排除获得性病因。
• 检查策略：优先完成WES/VEEG/MRI三联评估，阴性病例需扩展至代谢/免疫学检测。
• 结果解读：基因型-表型关联需结合国际癫痫基因数据库（如ClinVar、Epilepsy Genetics Initiative）最新证据。

参考文献：

• ILAE《遗传性癫痫诊断立场声明》（Epilepsia 2022）
• ACMG《基因变异解读指南》（Genetics in Medicine 2023）
• 欧洲神经科学会《婴儿癫痫综合征管理指南》（Eur J Neurol 2021）