线粒体基因突变引起的共济失调Ataxia due to mitochondrial mutations

关键词

线粒体基因突变引起的共济失调的临床与医学定义及病因说明

临床与医学定义

线粒体基因突变引起的共济失调是一种遗传性神经系统疾病，属于遗传性共济失调的一个亚类。其主要特征是由于线粒体DNA（mtDNA）或编码线粒体相关蛋白的核基因组基因发生突变，导致线粒体能量代谢功能障碍，进而引发以小脑退行性病变为主的神经系统损害。临床表现为进行性加重的运动协调障碍，并可能伴随多系统受累症状。

病因学特征

1. 线粒体DNA突变机制：

   • mtDNA突变是重要病因，包括点突变（如m.8993T>G/C）、大片段缺失（如“普通缺失”m.8483_13459del4977）及重复。
   • 突变导致线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）复合物功能缺陷，ATP合成不足，尤其影响高能耗的神经元（如小脑浦肯野细胞）。
   • 典型疾病包括神经病性共济失调和视网膜色素变性（NARP）、Kearns-Sayre综合征（KSS）等，而非MERRF/MELAS（因其以癫痫/卒中样发作为主）。

2. 核基因组基因突变：

   • 核基因（如POLG、Twinkle、ATAD3A）突变可通过干扰mtDNA复制或线粒体蛋白组装导致继发性mtDNA异常（如多重缺失或耗竭）。
   • POLG突变相关共济失调（如SANDO综合征）呈常染色体隐性遗传，表现为共济失调伴周围神经病和眼肌麻痹。

3. 遗传模式：

   • mtDNA突变遵循母系遗传，但临床表现异质性与突变负荷（异质性）和组织分布相关。
   • 核基因突变多为常染色体隐性遗传（如POLG），少数为显性（如ATAD3A）。

病理机制

1. 能量代谢缺陷：

   • OXPHOS功能障碍导致神经元ATP供应不足，钙稳态失衡，活性氧（ROS）堆积，最终触发凋亡通路。

2. 选择性神经元损伤：

   • 小脑浦肯野细胞对能量缺失高度敏感，其退行性变是共济失调的核心病理基础。
   • 部分亚型可累及脊髓后柱、基底节或脑干，导致深感觉障碍或锥体外系症状。

3. 代谢代偿与毒性产物：

   • 糖酵解代偿性增强导致乳酸生成增加，脑脊液/血液乳酸升高是重要生物标志物。
   • 慢性乳酸酸中毒可加剧神经元损伤，形成恶性循环。

临床表现

1. 症状特征：
   • 核心症状：进行性步态共济失调（早发者可能表现为蹒跚步态）、肢体动作失调、构音障碍、注视性眼震。
   • 神经系统伴随症状：周围神经病（感觉缺失、腱反射减弱）、肌张力障碍、认知功能下降（见于晚期或特定亚型）。
   • 系统性受累：视网膜色素变性（NARP）、心肌传导阻滞（KSS）、糖尿病（POLG相关型）、肝功能障碍（mtDNA耗竭综合征）。

参考文献：
（保留原文所列参考文献，但需注意部分科普来源可能未严格区分不同线粒体病的表型差异）