孕酮受体调节剂Progesterone receptor modulators

核心定义

详细定义与分类

孕酮受体调节剂（Progesterone Receptor Modulators, PRMs）是一类通过与孕酮受体（PR）结合，调节孕酮信号传导的化合物。其作用具有双重特性：

1. 孕酮受体拮抗剂（如米非司酮）：完全阻断孕酮受体活性，抑制孕酮对子宫内膜和宫颈的作用。
2. 选择性孕酮受体调节剂（SPRMs，如乌利司他）：对不同组织呈现选择性激动/拮抗效应（如子宫内膜拮抗、卵巢激动）。

细分类别依据化学结构与功能特性：

• 甾体类PRMs（如米非司酮）：结构类似孕酮，竞争性结合受体。
• 非甾体类PRMs（如奥那司酮）：通过新型分子骨架实现受体调节。

作用机制

PRMs通过以下途径发挥作用：

1. 受体竞争性结合：占据孕酮受体结合位点，阻止内源性孕酮激活信号通路。
2. 构象选择性调控：改变受体三维结构，影响共激活因子/抑制因子招募，导致组织特异性反应（如子宫内膜萎缩 vs 卵巢激素合成促进）。
3. 下游信号阻断：抑制孕酮依赖的MAPK通路和基因转录（如宫颈胶原合成相关基因）。

关键靶点：PR-A/PR-B受体亚型、热休克蛋白90（HSP90）复合物、细胞周期调控蛋白（如p21）。

限制信息

管制级别：中国《麻醉药品和精神药品品种目录》将米非司酮列为第二类精神药品，需严格处方管理；乌利司他为处方药但未列管。
医学危害分析：

• 急性风险：大剂量可致肾上腺皮质功能抑制（抑制糖皮质激素受体）。
• 长期风险：内分泌紊乱（如黄体功能不全）、子宫内膜异位症恶化。
• 特殊警示：妊娠早期使用可致流产，晚期使用增加胎儿肾上腺增生风险。

临床信息

主要应用方向：

1. 终止妊娠：与前列腺素类药物联用终止早孕（如米非司酮+米索前列醇）。
2. 紧急避孕：延迟排卵并干扰着床（乌利司他单次口服）。
3. 妇科疾病管理：治疗子宫内膜异位症（降低异位内膜活性）、子宫肌瘤（缩小瘤体缓解压迫）。
4. 激素替代治疗：与雌激素联用降低子宫内膜癌风险（如替利司他）。

典型临床证据：

• 米非司酮（WHO基本药物目录）在＜63天妊娠终止有效率＞95%（《妇产科学杂志》2023）。
• SPRM Viltolarsen在III期临床显示可缩小肌瘤体积42%（安慰剂组仅5.3%）。

参考文献

1. Brunton LL, et al. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 14th ed. McGraw-Hill, 2023.
2. Cheng L, et al. Progesterone receptor modulators: Mechanisms and therapeutic applications. J Steroid Biochem Mol Biol. 2022;220:106034.
3. World Health Organization. Guidelines on managing abortion complications. 2022 update.
4. 中国国家药监局. 精神药品品种目录及临床应用规范. 2024版.