丙型肝炎病毒Hepatitis C virus

核心定义

病原学详细定义：丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus, HCV）

一、病原体基本信息

1. 分类与类型

• 分类：
  • 病毒：黄病毒科（Flaviviridae），肝病毒属（Hepacivirus）。
  • 基因型：至少6个主要基因型（1至6型），每个基因型下分多个亚型（如1a、1b等）。不同基因型的核苷酸序列差异超过30%，地理分布差异显著（例如，欧美以1型为主，亚洲以2型为主）。
  • 血清分型：尚无法通过血清学方法分型，基因序列分析是主要分型依据。

2. 形态与结构

• 形态特征：
  • 包膜病毒：直径40–70 nm，球形，表面有包膜，包膜含E1和E2糖蛋白。
  • 核心结构：核酸为单股正链RNA（约9.6 kb），包裹在核衣壳蛋白（core蛋白）中。
  • 基因组结构：
  • 5′非翻译区（NCR）：高度保守，调控病毒RNA复制和翻译。
  • 开放阅读框（ORF）：编码约3000个氨基酸的多聚蛋白，依次裂解为：
    • 结构蛋白：core（核衣壳蛋白）、E1/E2（包膜糖蛋白）。
    • 非结构蛋白：NS2（金属蛋白酶）、NS3（丝氨酸蛋白酶兼RNA解旋酶）、NS4A/NS4B（辅助蛋白）、NS5A（调控蛋白）、NS5B（RNA依赖性RNA聚合酶）。
  • 3′非翻译区：含高度保守序列，参与RNA复制。

3. 传播途径

• 主要途径：
  • 血液接触：共用注射器、未经筛查的输血/血制品、不规范的医疗或美容操作。
  • 母婴传播：围产期接触母体血液或体液（发生率约5%）。
  • 性传播：风险较低，但存在HCV感染伴侣间的传播可能。
  • 医源性传播：医疗器械消毒不彻底导致交叉感染。
• 流行病学特点：
  • 全球约7100万人慢性感染，发展中国家感染率较高。
  • 慢性化率高达50%–85%，易进展为肝硬化或肝细胞癌（HCC）。

二、致病机制

1. 宿主与靶细胞

• 宿主范围：人类和黑猩猩（实验动物模型）。
• 靶向组织：肝细胞（通过CD81、CLDN1等受体介导进入）。

2. 感染过程

• 入侵：E2蛋白与宿主细胞受体（如CD81、SR-B1）结合，介导病毒内吞。
• 复制：
  • 病毒RNA直接作为翻译模板，多聚蛋白在宿主细胞内切酶（NS2-NS3）和病毒蛋白酶（NS3）作用下裂解为结构和非结构蛋白。
  • 非结构蛋白形成复制复合体，在内质网膜上进行RNA复制。
• 组装与释放：新合成的病毒颗粒在内质网/高尔基体组装，通过胞吐释放。

3. 免疫逃逸

• 高突变率：NS5B聚合酶缺乏校对功能，导致高频突变（每天产生10¹²病毒颗粒），易产生免疫逃逸突变株。
• 干扰宿主免疫：通过NS5A抑制干扰素信号通路，抑制抗病毒免疫反应。

三、医学临床关联

1. 相关疾病

• 典型疾病：
  • 急性丙型肝炎：约25%无症状，部分患者出现乏力、黄疸。
  • 慢性丙型肝炎：长期感染导致肝纤维化、肝硬化，10%–15%进展为肝癌（HCC）。
• 临床表现：
  • 慢性感染可无症状，晚期表现为肝硬化并发症（如腹水、食管静脉曲张）或肝衰竭。

2. 诊断方法

• 实验室检测：
  • 抗-HCV抗体检测：ELISA法筛查（需结合其他检测确认）。
  • HCV RNA检测：实时逆转录PCR（RT-PCR）确认现症感染。
  • 基因分型：基于5′NCR或NS5B区测序，指导治疗方案选择。
  • 肝功能检测：ALT/AST升高提示肝细胞损伤。

3. 治疗与预防

• 常见抗病原体药物：
  • 直接抗病毒药物（DAAs）：如索非布韦（sofosbuvir，NS5B抑制剂）、雷迪帕韦（ledipasvir，NS5A抑制剂）、格拉匹韦（glecaprevir，NS3/4A蛋白酶抑制剂）等，疗程8–12周，治愈率>95%。
  • 传统方案：干扰素+利巴韦林（现因副作用大、疗效低逐渐淘汰）。
• 预防措施：
  • 避免共用针头、剃须刀等可能接触血液的物品。
  • 严格筛查献血者及血制品。
  • 医疗器械严格消毒，推广安全注射和无针技术。
• 耐药数据：
  • DAAs耐药率极低，但基线存在NS5A/RNA聚合酶耐药相关变异（RAVs）可能影响疗效，需基因检测指导用药。

四、参考文献

1. Choo Q L, Kuo G, Weiner A J, et al. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science, 1989, 244(4902): 359-362.
2. Simmonds P, et al. Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes. Hepatology, 2005, 42(4): 1250-1254.
3. Manns M P, McHutchison J G, Gordon S C, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet, 2001, 358(9286): 958-965.
4. Moradpour D, et al. Hepatitis C virus infection. Nature Reviews Disease Primers, 2017, 3: 17010.
5. World Health Organization. Global Hepatitis Report, 2017. Geneva: WHO, 2017.

关键点总结：

• 高变异性：基因型与亚型差异显著，影响治疗选择。
• 慢性化倾向：需长期监测肝纤维化及肝癌风险。
• 精准治疗：DAAs方案根据基因型和耐药性定制，显著提高治愈率。