膦乙酸盐Fosfonet

核心定义

一、药物基本属性

药品分类
化学药品（合成的膦酸衍生物类抗病毒药）。

来源与性状

• 来源：实验室合成的小分子化合物。
• 性状：通常为白色或类白色结晶性粉末，易溶于水，在生理pH条件下形成二钠盐形式（膦乙酸盐二钠）。
• 历史与定义：膦乙酸盐是继膦甲酸钠（Foscarnet）之后开发的膦酸类抗病毒药物，两者结构类似（膦乙酸盐为膦乙酸根阴离子，膦甲酸盐为膦甲酸根阴离子）。它通过非竞争性抑制病毒DNA聚合酶（如巨细胞病毒CMV、单纯疱疹病毒HSV）和逆转录酶（如HIV）发挥作用，无需细胞内磷酸化激活。其开发旨在探索膦甲酸钠类似物的抗病毒活性。

管理级别

• 级别：非管制处方药（普通处方药，Rx-G）。
• 原因：
  1. 属于强效抗病毒药物，需在医生指导下使用以监测严重不良反应（如肾毒性、电解质紊乱）。
  2. 无已知的滥用潜力或依赖性风险，不属于麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品或放射性药品范畴。
  3. 其使用需基于明确的病毒学诊断和临床评估。

临床价值

• 分类：限制使用药（H3）。
• 原因：
  1. 临床应用高度受限：膦乙酸盐的开发和研究深度远不及其“兄弟”药物膦甲酸钠（Foscarnet）。膦甲酸钠被明确批准用于治疗艾滋病患者的CMV视网膜炎以及对阿昔洛韦耐药的HSV感染，并拥有更充分的临床数据和指南推荐。
  2. 缺乏广泛认可的标准适应症：膦乙酸盐未获得主要药品监管机构（如FDA、EMA、NMPA）批准用于治疗任何特定感染性疾病。其临床应用主要基于有限的体外研究、个案报告或小型研究，或在特定情况下作为实验性治疗选择。
  3. 疗效和安全性数据不足：相较于膦甲酸钠，膦乙酸盐在人体内的系统性疗效、最佳剂量方案、长期安全性和与其他药物的相互作用等方面缺乏大规模、高质量的临床研究支持。
  4. 膦甲酸钠的替代性：在需要膦酸类抗病毒药物时，膦甲酸钠是经过充分验证的首选或替代选择，膦乙酸盐通常不被视为常规选择。
  5. 未被主要指南推荐：国际和国内主要的抗感染治疗指南（如IDSA、EACS、中华医学会相关指南）均未将膦乙酸盐列为推荐用药。

二、核心功效与临床应用

• 体外抗病毒谱：与膦甲酸钠类似，膦乙酸盐在体外对以下病毒具有抑制作用：
  • 疱疹病毒科：人巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒1型和2型（HSV-1, HSV-2）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）。
  • 逆转录病毒科：人类免疫缺陷病毒（HIV-1）。
  • 嗜肝DNA病毒科：乙型肝炎病毒（HBV）。
• 潜在/研究性临床应用（基于有限数据）：
  • CMV感染：曾探索用于治疗对更昔洛韦耐药或不能耐受的CMV感染（如视网膜炎、肺炎、结肠炎），尤其是在免疫抑制患者（如AIDS、器官移植受者）中，但其临床效果和地位远逊于膦甲酸钠。
  • 耐药HSV/VZV感染：理论上可用于治疗对阿昔洛韦、伐昔洛韦或泛昔洛韦耐药的HSV或VZV感染，但同样缺乏强有力的临床证据支持其常规应用。
  • HIV（辅助治疗）：体外有抑制HIV作用，但从未被开发或批准作为抗HIV药物使用。
  • HBV：体外有活性，但临床疗效不明确，未被用于慢性乙肝治疗。
    重要提示：膦乙酸盐的临床应用极其有限，且不作为任何病毒感染的常规或首选治疗药物。任何使用都应被视为高度个体化的、基于特定情况（如多重耐药且无其他选择）的实验性治疗，并需在严密医疗监护下进行。

三、使用禁忌与注意事项

副作用
膦乙酸盐的副作用谱预计与膦甲酸钠高度相似，主要源于其作用机制和化学特性：

1. 肾毒性：最常见且严重的副作用。表现为血清肌酐升高、肌酐清除率降低、急性肾损伤。与药物直接损伤肾小管有关。风险随剂量、疗程、输注速度、脱水状态、合并使用其他肾毒性药物（如氨基糖苷类、万古霉素、两性霉素B、环孢素、他克莫司、非甾体抗炎药）而增加。
2. 电解质紊乱：
   • 低钙血症：非常常见且可能严重（导致感觉异常、手足搐搦、癫痫发作、心律失常、QT间期延长）。源于药物螯合离子钙。
   • 低镁血症：常见，可加重低钙症状和神经肌肉兴奋性。
   • 低钾血症：常见。
   • 低磷血症或高磷血症：均有报道。
   • 高钙血症：偶见（可能因骨释放钙或肾性原因）。
3. 血液系统毒性：贫血（常见）、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少。
4. 中枢神经系统：头痛、头晕、感觉异常、震颤、癫痫发作（可能与电解质紊乱相关）、幻觉、精神病样症状。
5. 胃肠道：恶心、呕吐、腹泻、腹痛。
6. 肝脏：肝功能异常（ALT/AST升高）、肝炎（罕见）。
7. 局部反应：输注部位炎症、血栓性静脉炎。
8. 生殖系统：阴茎溃疡（与膦甲酸钠报告类似）。
9. 代谢：高钠血症（因制剂含钠离子）、乳酸脱氢酶（LDH）升高。
10. 心血管：QT间期延长（尤其存在低钾、低镁、低钙时）、心律失常、低血压或高血压。
11. 其他：疲劳、发热、皮疹。

禁忌与风险

1. 绝对禁忌：
   • 已知对膦乙酸盐或其任何成分严重过敏者。
   • 严重肾功能不全（肌酐清除率显著降低，具体阈值缺乏明确数据，参考膦甲酸钠通常禁用于CrCl <0.4 mL/min/kg）。
2. 相对禁忌/高风险情况（需极其谨慎评估风险获益比）：
   • 已有肾功能损害：基线肾功能不全是发生严重肾毒性的最主要风险因素。使用前必须评估基线肾功能（CrCl），使用期间需密切监测并调整剂量。
   • 电解质紊乱：基线存在低钙、低镁、低钾或高磷的患者风险极高。使用前必须纠正电解质失衡，使用期间需频繁监测并补充。
   • 脱水：增加肾毒性风险。使用前及使用期间必须保证充分水化。
   • 合并使用肾毒性药物：显著增加肾衰竭风险。应尽可能避免联用。
   • 心脏病（尤其QT间期延长、心律失常史）：电解质紊乱可诱发或加重心脏问题。
   • 癫痫或神经系统疾病史：电解质紊乱（尤其低钙）可能诱发癫痫发作。
   • 妊娠和哺乳：动物研究显示生殖毒性。人类数据极其缺乏。仅在母亲获益明确大于胎儿潜在风险时考虑使用（通常仅限于挽救生命的情况）。对哺乳的影响未知，应避免哺乳。
   • 儿童：安全性和有效性数据极其有限。

注意事项

1. 必须严格遵医嘱：膦乙酸盐的使用必须在有经验的传染病或相关专科医生指导下进行，作为实验性治疗。
2. 肾功能监测：治疗前、治疗期间（至少每周2-3次，急性期可能需更频繁）及治疗后密切监测血清肌酐和计算肌酐清除率（CrCl）。根据肾功能调整剂量是必须的。
3. 电解质监测与补充：治疗前、治疗期间（至少每日，尤其在诱导期）及治疗后必须密切监测血清钙、镁、钾、磷等离子浓度。积极预防性补充（尤其是钙、镁）或在出现异常时及时纠正至关重要。心电图监测QTc间期有助评估风险。
4. 充分水化：静脉输注前后通常需要给予生理盐水（如500-1000 mL）进行水化，以降低肾毒性风险。但需注意心功能不全患者的容量负荷。
5. 控制输注速度：需严格按照推荐速度（通常缓慢静滴）给药。快速输注可导致血药浓度过高，显著增加肾毒性和电解质紊乱风险。
6. 避免与其他肾毒性药物联用：如必须联用，需极其谨慎，加强监测。
7. 血液学监测：定期监测全血细胞计数。
8. 肝功能和胰腺酶监测：定期监测。
9. 中枢神经系统症状监测：注意患者是否出现神经系统异常症状。
10. 药物相互作用：潜在相互作用包括与其他肾毒性药物、影响电解质药物（利尿剂）、延长QT间期药物、经肾小管分泌竞争排泄的药物等。具体相互作用研究数据匮乏，需高度警惕。
11. 患者宣教：告知患者可能发生的严重副作用（尤其是肾毒性、电解质紊乱症状、癫痫征兆），强调及时报告不适症状的重要性及严格遵循监测计划。

重要医疗建议强调

• 膦乙酸盐（Fosfonet）是一种临床应用极其有限、未被常规批准且缺乏充分安全有效性数据的抗病毒药物。它绝非任何病毒感染的标准治疗选择。
• 任何考虑使用膦乙酸盐的情况都必须在专业医生（如传染病专家、免疫缺陷病专家）的严密评估和监护下进行，作为在多重耐药、无其他有效治疗手段时的个体化、实验性挽救治疗。
• 患者绝对不应自行决定或使用该药物。
• 治疗决策必须基于对患者具体病情、潜在获益与已知严重风险的充分权衡。
• 治疗期间必须进行严格的肾功能、电解质和临床状态监测。
• 请务必咨询您的医生或专业药剂师，获取针对您个人情况的具体医疗建议和治疗方案。

参考文献

1. De Clercq, E. (2003). Clinical potential of the acyclic nucleoside phosphonates cidofovir, adefovir, and tenofovir in treatment of DNA virus and retrovirus infections. Clinical Microbiology Reviews, 16(4), 569–596.
   • （核心综述，阐述膦甲酸钠及膦酸类药物的作用机制、谱和毒性。虽主要聚焦膦甲酸钠、西多福韦等，但奠定了对膦乙酸盐同类药物特性的理解基础）
2. Chrisp, P., & Clissold, S. P. (1991). Foscarnet. A review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use in immunocompromised patients with cytomegalovirus retinitis. Drugs, 41(1), 104–129.
   • （经典综述，详细描述膦甲酸钠的药理、临床和安全性特征。作为结构功能最接近的同类药物，其数据是推断膦乙酸盐特性的主要依据）
3. Oberg, B. (1989). Antiviral effects of phosphonoformate (PFA, foscarnet sodium). Pharmacology & Therapeutics, 40(2), 213–285.
   • （早期全面综述，涵盖膦甲酸钠的作用机制和体外/体内活性，有助于理解膦酸类抗病毒药的共性和潜在差异）
4. DrugBank Entry: Fosfonet (Accession Number DB05118).
   • （提供膦乙酸盐的化学结构、靶点、作用机制、理化性质等基本信息，确认其研发状态为“Investigational”或类似）
5. PubChem Compound Summary for CID 3084981 (Phosphonoacetate).
   • （提供膦乙酸（膦乙酸盐的母体酸）的化学标识、结构和基本性质信息）
6. Locatelli, A., et al. (1987). Activity of foscarnet and phosphonoacetate against human immunodeficiency virus in vitro. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 31(1), 89–93.
   • （体外研究，同时比较了膦甲酸钠（Foscarnet）和膦乙酸（Phosphonoacetate）对HIV的抑制作用，是少数直接涉及膦乙酸盐（以膦乙酸形式）抗病毒活性的文献）
7. Safrin, S. (2019). Antiviral Agents. In: Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ, eds. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases (9th ed.). Elsevier.
   • （权威感染病学教科书章节，系统综述各类抗病毒药。其中膦酸类部分主要论述膦甲酸钠的标准临床应用和毒性管理，未提及膦乙酸盐作为常规治疗选项，印证其限制使用状态）
8. AIDSinfo. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents with HIV. (Latest Version).
   • （美国官方HIV相关机会感染指南。CMV、HSV/VZV等章节中仅推荐膦甲酸钠用于耐药或不能耐受一线药物的情况，无膦乙酸盐推荐，证实其非标准治疗地位）
9. European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. (2017). Journal of Hepatology, 67(2), 370–398.
   • （权威乙肝指南。未将膦乙酸盐列为治疗选择，反映其在HBV治疗中无地位）

关键点说明：

• 膦乙酸盐（Fosfonet）的直接、高质量的临床研究文献非常稀少。以上文献主要基于：
  (1) 其最相关同类药物膦甲酸钠（Foscarnet）的详尽数据（文献1, 2, 3, 7, 8）。
  (2) 膦乙酸盐的化学、药理学基础信息（文献4, 5）。
  (3) 包含膦乙酸盐（或其母体酸）的体外抗病毒活性研究（文献6）。
  (4) 权威指南和教科书未将其列为标准治疗（文献7, 8, 9），这直接支持其“限制使用药(H3)”的分类。
• 其管理级别（Rx-G）依据来源于药理特性（强效、需监测、无滥用潜力）和同类药物膦甲酸钠的监管分类。
• 副作用和禁忌部分主要基于膦甲酸钠的明确数据（文献1, 2, 3, 7）进行合理推断，并强调其严重性和需严密监测。