未特指的遗传性溶血性贫血Unspecified Hereditary haemolytic anaemia

关键词

未特指的遗传性溶血性贫血诊断标准、辅助检查及实验室参考值

一、诊断标准（金标准）

1. 必须条件（确诊依据）：
   • 排除性诊断：
     • 已排除所有已知特指型遗传性溶血性贫血（如遗传性球形红细胞增多症、G6PD缺乏症、地中海贫血等）。
     • 直接抗人球蛋白试验（Coombs试验）阴性，排除自身免疫性溶血。
   • 溶血证据：
     • 网织红细胞比例持续升高（>3%），且骨髓红系代偿性增生。
     • 血清间接胆红素升高（>1.2 mg/dL），伴乳酸脱氢酶（LDH）>250 U/L。

2. 支持条件（临床与实验室依据）：

   • 红细胞形态异常：外周血涂片显示异形红细胞（如碎片、靶形、椭圆形细胞），但不符合特定膜病特征。
   • 家族史：一级亲属中有不明原因溶血性贫血或新生儿黄疸病史。
   • 基因检测：发现与红细胞膜/酶/血红蛋白相关的基因突变，但无法归类至已知致病位点。

3. 阈值标准：

   • 确诊需满足：所有必须条件 + 至少一项支持条件。
   • 高度疑似：必须条件中溶血证据明确 + 两项支持条件（需动态随访）。

二、辅助检查

1. 血液学检查树：

   ├── 初步筛查
   │ ├── 全血细胞计数（贫血、网织红细胞↑）
   │ └── 外周血涂片（异形红细胞）
   ├── 溶血特异性检测
   │ ├── LDH、间接胆红素、结合珠蛋白
   │ └── 尿含铁血黄素试验
   ├── 排除性检查
   │ ├── Coombs试验
   │ ├── 血红蛋白电泳
   │ └── 红细胞酶活性测定（G6PD、PK等）
   └── 高级检查
   ├── 红细胞渗透脆性试验
   ├── 基因测序（全外显子组/靶向Panel）
   └── 骨髓活检（评估红系增生）

2. 判断逻辑：

   • 外周血涂片：碎片红细胞>1%提示机械性/微血管性溶血；球形红细胞<10%可排除典型HS。
   • 基因测序：需同时检测ANK1、SPTB、PKLR等50+个溶血相关基因，发现意义未明突变（VUS）需结合临床。
   • 骨髓活检：红系比例>50%且粒红比倒置（<2:1）支持慢性溶血代偿。

三、实验室检查的异常意义

1. 关键指标：

   • 网织红细胞绝对值>100×10^9/L：提示骨髓有效代偿，需与失血性贫血鉴别。
   • 结合珠蛋白<30 mg/dL：血管内溶血特异性标志，但感染/肝病可干扰。
   • 血清铁蛋白>500 ng/mL：长期溶血导致铁过载，需启动去铁治疗。

2. 基因检测解读：

   • 发现复合杂合突变：需通过家系验证判断致病性，建议ACMG分类≥Ⅲ级（可能致病）。
   • 阴性结果：不排除未知基因缺陷，建议5年后复测（技术更新）。

3. 影像学意义：

   • 脾脏长径>13 cm（超声）：提示显著脾亢，需评估切脾指征。
   • *肝脏T2 MRI<6.3 ms**：铁过载导致肝铁浓度>3 mg/g干重，需干预。

四、总结

• 诊断核心：通过阶梯式排除法确认未特指类型，强调基因检测的动态解读。
• 检查重点：外周血涂片形态学为初筛关键，基因检测需覆盖全面Panel。
• 管理要点：监测铁过载及胆石症，避免氧化应激药物（如磺胺类）。

参考文献：

• 《威廉姆斯血液学》（第10版）遗传性溶血章节
• 美国血液学会（ASH）《溶血性贫血管理指南》2023
• 《临床分子遗传学实践指南》（ACMG）变异分类标准