再生、重塑、恢复：基于外泌体疗法实现神经再生

Regenerate, rewire, recover: Exosome-based therapy regenerates ...

再生、重塑、恢复：基于外泌体的神经再生疗法

2025年8月11日

标签：中枢神经系统、外泌体、再生医学、脊髓损伤

作为2025年"突破之墙"全球科学初创企业决赛入围者，NurExone Biologics正计划在明年开展脊髓损伤外泌体疗法的临床试验。为此，戴安娜·特纳专访了该公司首席执行官兼董事利奥·沙蒂尔博士

问：外泌体载药有何独特优势？是否存在缺陷？

沙蒂尔博士：外泌体作为天然的纳米载体，是由健康细胞持续分泌的脂质双分子层囊泡，直径处于纳米级，其作用远超简单传递功能。这些囊泡携带RNA、蛋白质和代谢物，装载着生长因子、抗炎脂质和促再生微RNA，可靶向损伤组织促进再生。相比病毒载体，其无免疫原性特点可避免免疫警报和插入突变风险；同时具备穿越血脑屏障的能力，可渗透炎症或损伤组织。其内部空间能容纳siRNA、CRISPR向导序列至小分子药物，是理想的药物递送载体。更关键的是其无细胞特性：递送完成后囊泡自然降解，规避了活细胞移植的肿瘤形成和植入风险。

NurExone通过专有的ExoTherapy平台进一步强化了这一优势——该技术可在外泌体生产后装载治疗分子，成功将间充质干细胞来源外泌体与治疗物质结合，同时保持囊泡完整性和靶向蛋白活性。这种双重作用既利用了外泌体的天然修复能力，又增强了装载分子的治疗效果。

缺陷方面**：外泌体的规模化GMP级生产面临技术挑战，供应不稳定、批次异质性和分析复杂性曾是主要障碍。但2025年1月我们获得GMP主细胞库认证后，已实现外泌体生产细胞的可再生质量控制，满足临床和商业需求。

问：您们的首款产品针对脊髓损伤，治疗这类损伤面临哪些挑战？

沙蒂尔博士：成年中枢神经系统不同于皮肤、骨骼或外周神经，其受损后无法自行修复。脊髓轴突损伤后几乎不会再生，导致永久功能丧失甚至终身瘫痪。初始机械损伤在数分钟内杀死神经元和胶质细胞，随后缺血、兴奋性毒性及炎症形成液性空洞并由胶质瘢痕包裹。存活轴突受物理屏障和PTEN等内在生长抑制剂双重限制。药物递送难度大，即使受损的血脊髓屏障仍会限制药物渗透。

而间充质干细胞外泌体具有天然趋向炎症和损伤神经组织的特性，通过微创给药即可在损伤部位富集，突破中枢神经修复的递送难题，为损伤部位细胞提供直接再生路径。

问：PTEN通过mTOR通路抑制神经再生，此前有成功靶向案例吗？为何未取得成效？

沙蒂尔博士：PTEN作为已知的再生抑制因子，在肿瘤学中被靶向抑制以遏制肿瘤发生。我们的创新在于利用ExoPTEN短暂下调PTEN，以局部、限时的方式激活机体固有再生潜能。

ExoPTEN采用独特策略：将瞬时siRNA负载于天然趋向损伤的间充质源外泌体中，确保PTEN下调仅限于受伤神经元，避免既往方法的系统暴露和永久抑制问题。

问：ExoPTEN的临床前结果如何？

沙蒂尔博士：在完全横断大鼠模型中，经鼻给药使75%动物恢复运动功能、感觉和膀胱控制，单次高剂量治疗使所有受试大鼠（n=9）出现可测量的步态恢复。在视神经挤压伤模型中，该制剂成功恢复视网膜信号并保护节细胞存活；在面神经损伤模型中促进功能恢复和神经再生。这些数据表明ExoPTEN既能保护神经元，又能促进轴突再生。

问：该疗法如何减少细胞死亡并促进轴突再生？

沙蒂尔博士：ExoPTEN通过双重机制实现神经再生：在神经元内，外泌体递送PTEN siRNA暂时沉默该基因，激活PI3K-Akt-mTOR通路。mTOR激活后，神经元关闭自我毁灭程序，增强线粒体功能，并产生重建生长锥和延伸新轴突所需的蛋白质。在神经元外，外泌体的脂质和微RNA可抑制局部炎症，引导免疫细胞转向修复模式，重塑有利于再生的微环境。

通常炎症与再生相互拮抗，而ExoPTEN通过细胞内PTEN抑制和细胞外免疫调节的双重机制，独特地结合抗炎与再生作用，创造神经修复所需条件。

问：FDA和EMA授予的孤儿药资格对研发有何推动？

获得急性脊髓损伤适应症的孤儿药资格带来多重实质优势：美国提供7年市场独占期、免除FDA应用费并享受税收抵免；欧盟则提供10年独占期及监管费用减免。两机构对生物学依据、关键临床前数据的审查确认了该疗法针对未满足医疗需求的机制合理性。

特别重要的是费用减免的科学咨询通道，使NurExone能早期与监管机构探讨试验设计、终点指标和质控标准，规避后期重复工作。这些激励措施降低了开发成本，明确了监管路径，并增强该资产对潜在合作伙伴的吸引力。

问：计划明年开展临床试验，能否成功转化到人体？

沙蒂尔博士：转化前景令人鼓舞但需谨慎。已验证的主细胞库、在建的美国GMP外泌体生产设施，以及确定的微创给药途径正推动满足CMC和监管要求。挑战在于确保批次间效价分析和人体脊髓的剂量扩展，但稳健的动物数据和良好安全性支持明年启动首个人体试验。

问：该技术可拓展到哪些其他疾病领域？

NurExone的临床前研究显示ExoPTEN在以下高影响领域具有潜力：

• 视神经损伤（青光眼模型）：与舍巴医学中心合作研究显示，治疗后视网膜电生理功能接近健康水平，75%动物出现视觉信号恢复和神经结构修复。
• 面神经损伤：在啮齿动物模型中实现功能恢复，将再生概念拓展至外周神经系统。

这些结果表明，ExoPTEN的PTEN沉默技术可应用于需神经再生的多个领域。ExoTherapy平台因其载荷无关特性，未来可装载其他siRNA、mRNA或重组蛋白，克服系统毒性或血脑屏障限制，将"不可成药"靶点转化为可治疗靶点。

人物简介

利奥·沙蒂尔博士是具有丰富国际经验的多学科专家，专注创新药物递送系统。自2021年起担任加拿大-以色列生物制药公司NurExone Biologic的CEO兼董事，致力于通过微创给药方式利用先进外泌体技术治疗脊髓损伤和中枢神经系统疾病。

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