未特指的遗传性痉挛性截瘫Unspecified Hereditary spastic paraplegia

关键词

未特指的遗传性痉挛性截瘫的诊断标准、辅助检查及实验室参考值

一、诊断标准

1. 金标准（确诊依据）：

   • 基因检测阳性：
     • 通过全外显子组测序（WES）或靶向基因Panel检测，明确至少1个已知HSP致病基因的致病性突变（如SPAST、ATL1、REEP1等）。
     • 必须满足条件：突变需符合ACMG致病性评级标准（如PVS1+PS2+PM2）。

2. 必须条件（核心临床标准）：

   • 进行性双下肢痉挛：肌张力持续增高≥6个月，伴腱反射亢进（膝跳反射≥3+）。
   • 运动功能障碍：改良Ashworth量表评分≥2级（下肢伸肌群），或10米步行测试时间延长≥30%。
   • 排除其他疾病：通过神经影像学/电生理排除多发性硬化、脊髓压迫症等。

3. 支持条件（强化诊断依据）：

   • 家族史：常染色体显性遗传模式（垂直传递≥2代）或隐性遗传（近亲婚配史）。
   • 电生理异常：运动诱发电位（MEP）中枢传导时间延长≥130%正常值上限。
   • 影像学特征：脊髓MRI显示胸段萎缩（矢状径≤5mm）或T2加权像非特异性高信号。

4. 阈值标准：

   • 符合"金标准"即可确诊。
   • 若无基因证据，需同时满足：
     • 所有必须条件（进行性痉挛+运动障碍+排除他病）。
     • ≥2项支持条件（家族史+电生理/影像学异常）。

二、辅助检查

检查项目树与判断逻辑
mermaid graph TD A[辅助检查] --> B[电生理评估] A --> C[影像学检查] A --> D[基因检测] B --> B1(运动诱发电位-MEP) B --> B2(体感诱发电位-SEP) C --> C1(脊髓MRI) C --> C2(脑MRI) D --> D1(靶向基因Panel) D --> D2(全外显子组测序-WES)

B1 -->|潜伏期延长| 皮质脊髓束损害 B2 -->|波幅降低| 后索/感觉通路异常 C1 -->|胸段萎缩| 退行性病变 C2 -->|小脑萎缩| 复杂型HSP D1 -->|已知基因突变| 分型确诊 D2 -->|新基因发现| 未特指HSP

判断逻辑详解：

1. 运动诱发电位（MEP）：

   • 异常标准：中枢运动传导时间（CMCT）> 99%正常值上限（成人参考：下肢≤15ms）。
   • 意义：延长提示皮质脊髓束轴突变性，是单纯型HSP的核心指标。

2. 脊髓MRI：

   • 异常标准：胸段脊髓矢状径≤5mm（正常>7mm）或T2高信号。
   • 意义：萎缩直接支持退行性病变，需排除炎症/肿瘤。

3. 基因检测：

   • 优先级：先靶向Panel（覆盖80+已知基因），阴性时升级至WES。
   • 阴性解读：未检出突变仍可能为未特指HSP（占临床病例30%-50%）。

三、实验室检查的异常意义

1. 电生理检查：

   • MEP潜伏期延长（>15ms）：
     • 意义：明确上运动神经元损害，需结合痉挛症状。
     • 处理建议：重复检测排除技术误差，并行MRI验证。
   • SEP波幅降低（<50%正常值）：
     • 意义：提示后索受累，多见于复杂型HSP。

2. 影像学检查：

   • 脊髓萎缩（MRI）：
     • 意义：直接反映轴突丢失，萎缩程度与病程正相关。
     • 处理建议：年度随访评估进展速度。
   • 小脑萎缩（检出率5%-10%）：
     • 意义：标志复杂型HSP，需筛查SPG7等基因。

3. 基因检测：

   • 已知致病突变阳性：
     • 意义：确诊并分型（如SPAST突变=SPG4型）。
     • 处理建议：家系验证及遗传咨询。
   • 阴性结果：
     • 意义：符合未特指HSP定义，可能涉及未知基因。
     • 处理建议：5年后复测（新技术可能检出新基因）。

四、总结

• 确诊核心：依赖基因检测（金标准），阴性时需严格满足临床+电生理/影像学组合标准。
• 检查优先级：
  1. 电生理（MEP/SEP）→ 2. 脊髓MRI → 3. 基因检测（靶向→WES）。
• 关键异常指标：
  • MEP潜伏期延长 + 脊髓萎缩 = 高度提示HSP。
  • 基因阴性但进行性痉挛+家族史 = 未特指HSP疑似病例。

参考文献：

1. 《中国罕见病诊疗指南（2024年版）》遗传性痉挛性截瘫章节
2. Neurology临床实践指南（2023, 100:e2093-e2102）
3. Orphanet Journal of Rare Diseases (2022; 17:201)