未特指的支链氨基酸代谢紊乱Unspecified Disorders of branched-chain amino acid metabolism

关键词

未特指的支链氨基酸代谢紊乱 (5C50.DZ) 诊断标准、辅助检查及实验室参考值

一、诊断标准

1. 金标准（确诊依据）：

   • 基因检测：发现支链氨基酸代谢通路相关基因（BCKDHA、BCKDHB、DBT等）的致病性突变，且不符合已知特定疾病（如枫糖尿病）的突变谱。
   • 酶活性检测：成纤维细胞或淋巴细胞中支链α-酮酸脱氢酶复合体（BCKDC）活性显著降低（<正常值20%）。

2. 必须条件（核心诊断依据）：

   • 血浆氨基酸谱异常：
     • 亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸同步升高（亮氨酸>300 μmol/L，异亮氨酸>150 μmol/L，缬氨酸>250 μmol/L）
     • 三种氨基酸升高比例不符合枫糖尿病特征（亮氨酸/缬氨酸<3:1）
   • 尿液有机酸分析阳性：检出α-酮异己酸、α-酮-β-甲基戊酸等支链酮酸（浓度>50 mmol/mol肌酐）

3. 支持条件（临床佐证）：

   • 典型临床表现（需满足≥2项）：
     • 新生儿期喂养困难+呕吐+意识障碍三联征
     • 慢性进行性神经损害（认知障碍/共济失调）
     • 代谢危象诱发的肌张力异常或呼吸节律改变
   • 排除性指标：
     • 血酰基肉碱谱正常（排除脂肪酸氧化障碍）
     • 无枫糖浆样特殊体味（区别于典型枫糖尿病）

二、辅助检查

mermaid graph TD A[疑似病例] --> B(初步筛查) B --> B1[血氨+血气分析] B --> B2[血糖+电解质] B --> B3[尿酮体检测] A --> C(靶向检测) C --> C1[血浆氨基酸分析] C --> C2[尿液有机酸分析] C --> C3[血液酰基肉谱] C1 --> D1[支链氨基酸>阈值] C2 --> D2[支链酮酸阳性] C3 --> D3[酰基肉碱正常] D1 & D2 & D3 --> E[高度疑似] E --> F(确诊检查) F --> F1[BCKDC酶活性检测] F --> F2[基因panel测序] F1 & F2 --> G[明确诊断]

判断逻辑：

1. 初步筛查：
   • 血氨升高（>150 μmol/L）+代谢性酸中毒（pH<7.3）提示急性代谢危象
   • 低血糖（<2.8 mmol/L）需警惕能量代谢障碍
2. 靶向检测：
   • 血浆支链氨基酸同步升高但比例异常→指向非典型代谢紊乱
   • 尿液支链酮酸阳性+酰基肉碱正常→排除脂肪酸氧化障碍
3. 确诊检查：
   • BCKDC活性<20%→证实酶缺陷
   • 检出未知意义变异（VUS）需结合表型判定致病性

三、实验室检查的异常意义

1. 血浆氨基酸分析：

   • 亮氨酸>400 μmol/L：神经毒性风险，需紧急透析
   • 异亮氨酸/亮氨酸比值>0.8：提示非典型代谢通路激活

2. 尿液有机酸谱：

   • α-羟基异戊酸升高：反映线粒体功能受损，需补充生物素
   • 乙基丙二酸阳性：提示继发性肉碱缺乏，需补充L-肉碱

3. 血液生化：

   • 阴离子间隙>16 mmol/L：提示代谢性酸中毒，需纠酸治疗
   • 乳酸>3 mmol/L：继发性能量危机，需限制蛋白摄入

4. 神经影像学：

   • 脑MRI弥散受限：急性期基底节区水肿→预示不可逆损伤
   • 白质脱髓鞘：慢性神经损害标志→需长期神经保护治疗

四、诊断流程要点

1. 急性期：优先完成血浆氨基酸+尿有机酸检测（4小时内出初步报告）
2. 慢性期：重点监测脑MRI+神经电生理（每6-12月评估进展）
3. 鉴别诊断：
   • 枫糖尿病：特征性体味+亮氨酸/缬氨酸>3:1
   • 丙酸血症：丙酰肉碱升高+甲基枸橼酸阳性

参考文献：

• ACMG《遗传代谢病诊断技术指南》(2022)
• J Inherit Metab Dis：支链氨基酸紊乱诊疗共识(2021)
• 《实用儿科遗传代谢病学》第三版