未特指的常染色体重复Unspecified Duplications of the autosomes

关键词

未特指的常染色体重复（LD41.Z）诊断标准、辅助检查及实验室参考值

一、诊断标准（金标准）

1. 必须条件（确诊依据）：
   • 细胞遗传学检测阳性：
     • 染色体核型分析显示明确的常染色体额外重复片段（分辨率≥400-550条带水平）。
     • 基因芯片（aCGH/SNP array）检测确认重复区域（≥100 kb），且未与已知综合征区域重叠。

2. 支持条件（临床与遗传学依据）：

   • 典型临床表现：
     • 智力障碍（IQ<70）或神经发育迟缓（语言/运动发育延迟≥2个标准差）。
     • 多系统先天性畸形（心血管/泌尿/骨骼系统至少1处主要畸形）。
   • 家系验证：
     • 父母核型分析排除平衡性重排，提示新发变异。

3. 排除标准：

   • 排除已知明确表型关联的重复综合征（如Charcot-Marie-Tooth 1A型、MECP2重复综合征）。

二、辅助检查

1. 遗传学检测路径：

   ┌───────────────────┐
   │ 初步筛查 │
   │ • 染色体核型分析 │
   └─────────┬───────┘
   ↓（阴性或不确定）
   ┌───────────────────┐
   │ 分子遗传学检测 │
   │ ├─ 基因芯片 │
   │ └─ FISH验证 │
   └─────────┬───────┘
   ↓（明确重复区域）
   ┌───────────────────┐
   │ 父母溯源检测 │
   │ • 父母核型/FISH │
   └───────────────────┘

2. 影像学评估：

   • 胎儿超声：孕18-22周筛查心脏畸形/中枢神经系统异常（敏感度约65%）。
   • 脑部MRI：评估胼胝体发育不良/小脑畸形（阳性预测值达82%）。

3. 临床表型关联分析：

   • 畸形模式比对：通过POSSUM/伦敦医学数据库比对畸形组合特征。

三、实验室检查的异常意义

1. 染色体核型分析：

   • 分辨率限制：常规G显带（400-550条带）可能漏诊<5-10 Mb的重复，需结合分子检测。

2. 基因芯片检测：

   • CNV分类标准：
     • 致病性：包含≥3个OMIM疾病基因且无良性对照数据。
     • 临床意义未明（VUS）：重复区域含1-2个疾病基因但表型不符。

3. FISH验证：

   • 探针选择：需覆盖芯片检测的重复断点区域（误差范围±200 kb）。

4. 功能验证实验：

   • qPCR剂量验证：重复区域基因表达量增加≥1.5倍具诊断意义。

四、临床决策阈值

• 确诊标准：必须满足任意一项：
  1. 核型明确可见重复片段（≥10 Mb）。
  2. 基因芯片检测到致病性重复（ACMG Class 4/5）。
• 疑似病例标准：需同时满足：
  1. VUS重复（ACMG Class 3）。
  2. 至少2项核心临床表现。

参考文献：

1. 《临床细胞遗传学技术规范》（2023版）
2. ACMG基因组拷贝数变异解读指南（2021修订）
3. DECIPHER数据库临床注释标准（v11.3）