染色体缺失伴复杂重排Deletions with other complex rearrangements

关键词

染色体缺失伴复杂重排（LD44.P）的诊断标准、辅助检查及实验室意义

一、诊断标准（金标准）

1. 必须条件（确诊依据）：

   • 全基因组测序（WGS）阳性：
     • 检测到≥2种相互关联的结构重排（缺失+易位/倒位/环状染色体等），缺失片段≥200kb。
     • 明确断点位置及重排方向，满足ISCN命名规则。
   • 染色体微阵列（CMA）验证：
     • 检出非连续拷贝数变异（CNVs），缺失区域覆盖≥3个OMIM致病基因。

2. 支持条件（临床依据）：

   • 三联征表现（需满足两项）：
     • 发育迟缓（身高/体重<-2SD）
     • 智力障碍（IQ≤70）
     • 特异性畸形（颅面畸形/先心病/骨骼异常）
   • 家族遗传证据：
     • 直系亲属携带相同染色体异常或相关表型。

3. 阈值标准：

   • 符合"必须条件"中WGS或CMA任一结果即可确诊。
   • 若无分子证据，需同时满足：
     • 核型分析显示复杂重排
     • 三联征全部表现

二、辅助检查

mermaid graph TD A[辅助检查] --> B[一级筛查] A --> C[二级确诊] A --> D[表型评估] B --> B1[核型分析-G显带] B --> B2[FISH靶向验证] C --> C1[染色体微阵列-CMA] C --> C2[全基因组测序-WGS] D --> D1[头颅MRI] D --> D2[心脏超声] D --> D3[肾脏超声]

判断逻辑：

1. 核型分析（分辨率5-10Mb）：
   • 异常意义：发现宏观重排（如环状染色体）时启动CMA
   • 局限性：无法检测<5Mb缺失
2. CMA/WGS（分辨率kb级）：
   • CMA优先用于缺失定位，WGS解析复杂断点
   • 判断标准：缺失区域包含≥1个OMIM致病基因（如22q11.2-RANBP1）
3. 影像学关联：
   • 心脏超声+肾脏异常 → 提示22q11.2/17p11.2缺失
   • 胼胝体发育不良+癫痫 → 提示1q36缺失

三、实验室检查的异常意义

1. 分子遗传检测：

   • CMA检测缺失>500kb：可能致连续基因缺失综合征（需结合基因功能）
   • WGS断点破坏TAD边界：预测调控紊乱（如HOX基因簇）

2. 血液标志物：

   • 免疫球蛋白低下（IgG<4g/L）：提示T细胞缺陷（22q11.2-TBX1缺失）
   • CK-MB升高（>24U/L）：提示心肌受累（17p11.2-RAI1缺失）

3. 代谢筛查：

   • 血钙<2.1mmol/L：甲状旁腺功能异常（22q11.2缺失）
   • 尿液有机酸异常：提示线粒体基因伴随缺失

4. 细胞遗传学补充：

   • FISH信号分离：验证易位/倒位真实性（排除假阳性核型）

四、总结

• 确诊核心依赖WGS/CMA明确复杂重排结构，临床三联征为关键支持证据。
• 检查路径：核型初筛→影像学表型定位→CMA靶向检测→WGS断点解析。
• 实验室预警：免疫/代谢指标异常可提示特定缺失区域（如22q11.2）。

参考文献：

1. ACMG《染色体微阵列分析技术标准》（Genet Med 2020）
2. ISCN《人类细胞遗传学国际命名体系》2020版
3. 《自然·遗传学》复杂染色体重排机制综述（Nat Genet 2022;54:112）