陈鲁原：肥胖与心血管药理学面临的挑战

肥胖是一种异质性疾病，由于其复杂性、渐进性，以及对心血管疾病（CVD）结果的影响等，在治疗超重/肥胖患者的CVD时，从诊断到长期治疗，均面临着许多临床挑战。同样，医生在处理肥胖的CVD患者时也会遇到许多复杂因素。

肥胖与心血管疾病的病理生理学

肥胖相关的直接和间接机制通过多种途径增加CVD风险，包括与心脏代谢疾病发作相关的结构、功能、体液和血液动力学改变，以及与脂肪量相关的并发症。

下图显示了严重肥胖患者过度脂肪积聚导致的中心血液动力学改变及其对心脏形态和心室功能的后续影响。

影响左心室重构和几何结构的因素包括肥胖的严重程度和持续时间；不良左心室负荷状况（尤其是高血压）的持续时间和严重程度；以及可能的神经激素和代谢异常，如交感神经系统张力增加，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，高胰岛素血症引起的胰岛素抵抗，高瘦素血症引起的瘦素抵抗、脂联素缺乏，脂毒性和脂细胞凋亡。这些改变可能导致左心室衰竭的发展。睡眠呼吸暂停/肥胖低通气引起的肺动脉高压导致左心室衰竭，随后可能导致右心室衰竭。

研究发现， 肥胖病人中肾脏和骨骼肌中交感神经系统过度激活的机制复杂，与高胰岛素血症、脂肪细胞因子的释放、睡眠呼吸暂停综合征等多种因素有关。

肥胖病人由于肾脏血流动力学改变， 如肾小球的“三高” （高压力、高灌注、高滤过） ， 加上胰岛素抵抗、肾内交感神经系统过度激活以及炎症标志物和脂肪细胞因子水平增高 （如瘦素、肿瘤坏死因子-α等） 共同作用， 肾脏压力性尿钠排泄作用受损， 钠的重吸收增加， 机体水钠潴留，血压升高。

肥胖与心血管药理学面临的挑战

药物剂量与体重

2020年的一项研究表明，只有30%的被评估药物在剂量信息中引用了体重的描述，而在10年前的一项类似研究中，这一比例为27%。这是非常不合理的，

在重症监护室给药时，最常参考的体重指标是总体重（TBW），理想体重（IBW）、瘦体重（Lean Body Mass，LBW）或调整体重（adjusted body weight， ABW）。

理想体重（IBW ， kg）计算公式：成人：男性（身高-80）×0.7（千克），女性（身高-70）×0.6（千克）。

瘦体重（LBW）为除脂肪以外身体其他成分的重量；其主要成分是肌肉、骨骼等。瘦体重=体重-脂肪重量。脂肪重量=体脂率X体重。

调整体重 （ABW ， kg） 公式= IBW （kg） + 0.4[TBW （kg）- IBW （kg）]

疏水性药物的调整最好使用理想体重或超过该值的百分比来计算。亲脂性药物的初始剂量很难根据体型进行调整，，因为并非所有药物都会不可避免地广泛分布在脂肪组织中，可能需要瘦体重和GFR进行校正。在估计超重/肥胖人群药物剂量的肌酐清除率时，使用瘦体重可能是最实用的方法。

无论肥胖与否，对于持续输注的血管升压药，肥胖患者的初始剂量建议采用非基于体重的给药方案，或使用理想或调整体重的给药方案。

药物动力学

目前缺乏关于肥胖对药物的药代动力学影响的数据，但受影响最大的参数是体积分布和清除率。药物对脂肪组织的亲和力会有所不同，并且会因个体制剂的特性（如亲脂性、极性）而异。脂肪质量的增加会产生更高的亲脂性药物分布体积。肥胖可增加心排血量而引起肾清除率增加。

由于亲脂性药物（如类固醇、三环类抗抑郁药）在脂肪量较大的人群中具有较高的体积分布，组织灌注会减少，半衰期和清除率都可能改变。与体重上升相关的生理变化影响药物消除。对于没有肝功能或肾功能衰竭的肥胖患者，较大的心输出量和流向肝脏和肾脏的血流量增加可以维持或提高清除率，而非酒精性脂肪肝的患者的肝血流量减少，药物消除率降低。超重/肥胖与肾脏的高滤过和高灌注有关。例如，微量白蛋白尿在肥胖（无2型糖尿病）人群中非常普遍，提示与肾高滤过有关。但缺乏关于肾脏的药物清除的令人信服的证据。

研究表明，肥胖个体的细胞色素P450 （CYP450） 3A4活性降低，而CYP450 2E1活性升高，可能改变药物体内代谢，影响其疗效和毒性。瑞格列奈经CYP2C8和CYP3A4代谢，那格列奈主要经CYP2C9和CYP3A4代谢。沙格列汀主要通过CYP3A4/5代谢；维格列汀、利格列汀和阿格列汀不经CYP450酶代谢。

需要胰岛素治疗的患者，建议联合至少1种兼具减重作用的降糖药物，或选用基础胰岛素与GLP-1RA联合制剂联合，增强降糖疗效的同时避免因胰岛素治疗带来的体重增加、低血糖等不良反应。二甲双胍和胰岛素联合使用可以在一定程度上降低胰岛素的增重效应。

肥胖患者的药效学差异

关于肥胖对药物效果影响的数据相对较少，由于受体表达和亲和力的差异，每个人对任何给定的药物都会有不同的反应。例如，由于脂肪组织具有较高的内在胰岛素裂解活性，超重/肥胖的患者中肿瘤坏死因子-α的过量产生使胰岛素抵抗持续存在，这些个体需要更高的胰岛素剂量。

代谢综合征对抗血小板治疗反应有很大影响，并可能为肥胖人群提供比BMI更好的风险预测指标。与正常体重的人相比，BMI >30 kg/m2的人治疗时血小板反应性高的发生率更高，出血并发症也更低。一项研究对氯吡格雷和普拉格雷进行了描述，该研究表明普拉格雷具有优越的疗效且显著降低了血小板活性。增加氯吡格雷（600mg）的剂量对超重患者血小板聚集的抑制作用不如正常体重患者。虽然其他研究表明替格瑞洛在血小板抑制方面表现更好，与BMI没有相关性，但需要更多的数据和更大样本的研究来支持针对肥胖患者量身定制抗血小板治疗的建议。

2016年，国际血栓与止血学会（ISTH）建议，直接口服抗凝剂（DOAC）治疗可能不适合BMI>40 kg/m²（或体重>120kg）的人群，在该人群中使用DOAC时应进行药物监测。如果水平低于预期范围，可选择维生素K拮抗剂。

在BMI>40kg/m²的人群中，低分子肝素治疗和普通肝素预防静脉血栓栓塞数据有限。需要注意的是，增加普通肝素剂量可能会增加大出血的风险，而不会提供额外的静脉血栓栓塞保护。

β受体阻滞剂疗法会影响新陈代谢和使体重增加。患者的静息能量和总能量消耗减少，脂肪氧化率降低，疲劳感增加，运动耐力下降，非运动产热较低。另外患者胰岛素抵抗加剧，2型糖尿病风险可能也会增加。肥胖患者避免使用酒石酸美托洛尔。

家庭医生在线（www.familydoctor.com.cn）原创内容，未经授权不得转载，违者必究，内容合作请联系：020-37617238