李小英：2型糖尿病发生发展是环境与遗传相互作用的结果

2016年7月22日，由中山大学糖尿病研究所、中山大学广东省糖尿病防治研究中心、中山大学广东省糖尿病防治重点实验室（筹）承办的第五届中山内分泌与代谢性疾病论坛在广州召开。复旦大学附属中山医院内分泌科主任李小英教授在此次论坛上分享了题为《表观遗传与糖尿病》的精彩报告。

据家庭医生在线在现场了解到，当前，中国2型糖尿病发病率呈“爆炸式”增长，其原因固然与人群的遗传易感性密切相关。但是生活方式改变、营养失衡和行为改变等环境因素在2型糖尿病发生发展过程中的作用可能更为关键。也就是说，2型糖尿病的发生发展是环境因素与遗传因素相互作用的结果。

第五届中山内分泌与代谢性疾病论坛现场

当今社会，随着经济水平的发展，生活方式的转型，焦虑、紧张、抑郁等心理压力与应激日益频繁，已严重危害人类健康。大量人群流行病学研究表明，心理应激（Psychological stress）与多个疾病的发生发展密切相关，如神经退行性疾病、心血管疾病、肿瘤、2型糖尿病等。此外，近年来的研究表明，母亲的心理应激，尤其是妊娠期间的应激，可促进子代肥胖和2型糖尿病的发生。但父亲应激，能否影响或调控子代的糖代谢情况，目前尚无文献报道。鉴于此，李小英教授等双方课题组通力协作，以C57BL/6小鼠为动物模型，系统的探讨了这一跨代遗传现象及背后的分子机制。研究人员将8周龄雄性小鼠置于50毫升离心管中（Restraint stress），每天2小时，持续2周 （Stress组）。对照组小鼠 （Control组）在此期间，自由进食与活动。2周后，将两组小鼠分别与正常雌鼠交配，进而获得子代小鼠 （F1）。进而，课题组详细观察了两组小鼠（Control-F1、Stress-F1）的糖代谢表型，并发现：Stress-F1小鼠表现为血糖升高，丙酮酸耐量实验表明肝脏糖异生和肝糖输出能力增强，而葡萄糖和胰岛素耐量实验表明胰岛素敏感性并未改变。在基因表达层面，Stress-F1小鼠肝脏PEPCK的蛋白水平显著增加，但mRNA无明显改变，提示PEPCK的表达可能受到转录后水平的调节。由此，课题组通过MicroRNA表达谱芯片，筛选出调节PEPCK表达的一个MicroRNA： miRNA-466b-3p的表达在Stress-F1小鼠肝脏中显著下调。在此基础上，课题组发现父亲应激后，血清糖皮质激素水平显著升高，引起精子miRNA-466b-3p启动子区域甲基化程度的增加，并遗传至子代小鼠，导致其肝脏中miR-466b-3p的表达下调，引起PEPCK蛋白表达的增加，从而引发子代小鼠糖异生增加，血糖升高。

此研究首次发现，父亲的心理应激，通过表观遗传等机制，调控子代的糖代谢状况。有趣的是，近年来，父亲至子代的跨代遗传调控作用（Intergeneration），已在多个动物模型上被发现。例如，给予父亲高脂、低蛋白等饮食处理后，可影响子代胰岛、肝脏中糖脂代谢相关基因的表达，进而影响子代小鼠的糖脂代谢稳态。因此，此研究进一步证实了环境因素介导的跨代遗传调控作用。而这些结果，将为日后人群层面相关疾病的研究提供有益的线索和理论基础。

专家简介：

李小英，复旦大学附属中山医院内分泌科主任、主任医师，教授、博士生导师，上海市优秀学科带头人。兼任中华医学会糖尿病学分会常委，上海市糖尿病学会候任主委。 《Journal of Diabetes》杂志副主编，《中华内分泌代谢杂志》、《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》编委。

1983年毕业于衡阳医学院，获学士学位；1987年毕业于第三军医大学，获硕士学位；1996年毕业于上海第二医科大学，获博士学位。1998-2003年先后在美国Baylor医学院、加拿大McGill大学和UBC大学做博士后研究。

主要从事代谢性疾病发病机制和性发育障碍临床研究。在Cell Metabolism，JCI，Diabetes，Gastroenterology， Gut， JCEM， Development，Journal of Hepatology， Cancer Research等杂志发表论文85篇，撰写专著3部。

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