异种移植如何从失败实验走向救命现实

How Xenotransplantation Moved From Failed Experiments To Lifesaving Reality

早期试验虽屡遭失败，异种移植已发展成为具有真实临床潜力的领域。基因技术、免疫抑制和病原体控制的进展使跨物种器官移植更接近现实，凸显其在解决人类供体器官严重短缺问题中的作用，并将其定位为潜在的长期治疗方案。

什么是异种移植？

异种移植是指将非人类动物来源的活细胞、组织或器官移植到人类受体体内，或将其用于涉及人类体液或细胞的体外程序。

对于大多数终末期器官衰竭患者，器官移植仍是主要的救命疗法。然而，对可移植器官日益增长的需求扩大了供需差距，凸显异种移植作为潜在替代方案的重要性。

异种移植的临床应用极为复杂，需要对免疫相容性进行全面评估，对供体器官进行精确的基因修饰，并采取严格措施防止跨物种病原体传播。

异种移植的起源

异种移植起源于几个世纪前，其发展由关键实验里程碑定义。

1667年，首次记录了将羊血输注给人类的尝试。到19世纪，已进行使用猪组织的实验性角膜移植，以及将动物皮肤移植物用作生物敷料。

在20世纪上半叶，异种移植扩展到肾脏、心脏和肝脏移植物，主要来源于灵长类动物，但由于排斥反应和感染，移植物存活时间极短。

这些早期努力引入了动物源性器官来解决短缺问题，为异种移植的进一步研究奠定了基础。随后几年，免疫抑制疗法的发展、供受体相容性的改进，以及利用猪模型因其与人类的生理相似性和基因编辑的可操作性，促成了具有临床相关性的异种移植方案的出现。

最近，基因工程实现了有针对性的修饰以减少移植物排斥。同时，病原体筛查的进步提高了安全性，进一步推动异种移植成为扩大供体池的实验性方法。

克服免疫学障碍

跨物种移植中的重大挑战是宿主免疫反应，该反应通常会迅速攻击异种移植物，导致移植物失败。

在异种移植中，超急性排斥反应（HAR）在几分钟到几小时内发生。它由预存的天然抗体驱动，主要针对猪血管内皮上表达的半乳糖-α-1,3-半乳糖（α-Gal）表位，导致补体激活、血栓形成和快速移植物丢失。

随后的免疫反应仍然是关键障碍，急性血管排斥反应（AVR）通过体液和细胞机制在几天到几周内发展，而慢性排斥反应的特征是血管和间质纤维化，降低了长期移植物存活率。

这些连续的免疫学障碍凸显了需要综合策略来解决即时和延迟的异种移植物排斥问题。目前针对供体和受体的方法，通过免疫抑制治疗、基因工程和免疫耐受诱导，已在实验模型中改善了移植物存活结果。

在受体方面，新兴策略侧重于调节免疫系统以促进长期移植物耐受。一个例子是混合嵌合体，涉及引入供体造血细胞以创建共存的供受体免疫系统。此外，调节性细胞疗法利用T细胞和髓源性抑制细胞，通过抑制免疫反应和控制炎症，进一步支持持久的移植物耐受。尽管这些方法仍处于实验阶段，但它们正在临床前模型中积极测试，作为迈向未来临床转化的桥梁。

基因工程的进展

基因工程使猪模型中免疫原性抗原能够进行有针对性的修饰，减少抗体介导的排斥反应并增强移植物相容性。

基因编辑技术，特别是CRISPR-Cas9，允许精确失活关键异种抗原基因（例如，α-1,3-半乳糖基转移酶[GGTA1]敲除以消除α-Gal表位），降低免疫原性并改善移植物存活。其他编辑如CMAH和B4GALNT2敲除进一步减少人类抗体识别。靶向编辑也在探索中以促进耐受，例如调节主要组织相容性复合体（MHC）表达以更好地与人类免疫识别保持一致。

基因干预还针对凝血失调、炎症和物种间细胞不相容性。例如，将人类补体调节蛋白、抗凝血因子和抗炎分子的转基因表达引入猪基因组，以增强与人类受体的生理相容性。

异种移植中的另一个关键安全问题是病原体从猪供体向受体的传播，这些供体可能携带对免疫抑制受体构成威胁的无症状病原体。特别令人担忧的是猪内源性逆转录病毒（PERVs），它们整合在猪基因组中，无法通过常规病原体筛查方法检测到。

为解决这一问题，基因工程的一项重大进展是使用多重CRISPR-Cas9编辑使PERVs失活，该方法能够同时破坏多个病毒序列。这种方法降低了逆转录病毒传播的风险，同时提高了生物安全性和移植物安全性，并保持异种移植物的功能完整性。

异种移植的临床突破

异种移植的最新成就凸显了基因修饰猪器官的临床潜力，几项重要手术证明了其转化可行性。

2022年1月和2023年9月，马里兰大学医学中心对终末期心力衰竭患者进行了前两例猪到人类的心脏移植，使用具有十个基因编辑的基因修饰猪心脏以减轻免疫排斥。

2024年3月，麻省总医院进行了首例临床规模的基因修饰猪到人类肾脏异种移植，随后在11月由纽约大学朗格尼健康中心完成，标志着肾脏异种移植的关键里程碑。

2025年8月，中国研究人员报告了首例对脑死亡受体进行的猪到人类肺脏异种移植。该肺脏来源于携带六个基因编辑的基因工程猪，在九天内维持通气功能且无超急性排斥反应证据。然而，第三天后观察到抗体介导的损伤和炎症变化。

2025年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首项涉及基因修饰猪肾脏的异种移植正式临床试验，标志着重要里程碑并为更广泛的临床研究建立了框架。这些试验代表了从一次性同情使用程序向受监管临床评估的转变。

替代和补充方法

虽然异种移植正在快速推进，但它并非解决全球供体器官短缺的唯一策略。再生医学方法，包括干细胞衍生的类器官、生物工程组织和3D生物打印，为创建可移植组织提供了平行路径。例如，源自多能干细胞的肾脏类器官在临床前模型中已显示出早期前景。生物打印的进展使得能够生成可血管化的组织结构，有朝一日可替代受损器官。

然而，这些技术面临近期临床转化的重大障碍，包括实现全器官规模功能、长期血管整合和监管批准方面的挑战。相比之下，异种移植使用具有完整生理功能的整个器官，由基因工程猪提供，为终末期器官衰竭患者提供了一个可立即扩展的选择。

再生医学和异种移植可能是互补而非竞争的。工程化组织可能最适合修复局部损伤或支持器官再生，而异种移植为完全器官替换提供了一个近期解决方案。从长远来看，混合策略，如在猪支架上接种人类细胞，可能会进一步整合这些领域并扩大治疗可能性。

挑战与未来方向

尽管近期取得了进展，异种移植在现代医学中仍面临重大挑战。免疫排斥和人畜共患感染风险等关键问题依然存在，同时伴随着深刻的伦理问题，包括动物福利、跨物种道德、长期健康风险、公平获取和社会接受度。FDA和EMA等监管机构正在制定框架以平衡创新与安全。同时，伦理辩论日益关注公众信任和对基因工程动物供体的可接受性。

与此同时，持续研究优化基因修饰以平衡移植物存活、长期功能和患者安全正在快速推进人类化动物供体的创建，使异种移植更接近满足临床免疫学和安全要求。

总体而言，这些发展有望克服现有障碍，使异种移植成为急需器官移植患者的可行救命选择。

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