UCLA研究发现常见自体免疫药物可逆转小鼠实验中免疫疗法诱发的糖尿病

Common autoimmune drug helps reverse immunotherapy-induced diabetes in mice tests, UCLA study finds

一项由UCLA健康琼森综合癌症中心的研究团队开展的研究发现了一种潜在的新策略，可以预防甚至逆转因癌症免疫疗法引发的1型糖尿病——这是一种罕见但可能危及生命的副作用。该策略利用了现有的自体免疫疾病药物。

这项研究发表在《JCI Insight》期刊上，识别出一组新的免疫细胞参与了免疫检查点抑制剂引发的1型糖尿病的发展过程，并证明了已获FDA批准用于治疗牛皮癣和关节炎等疾病的JAK抑制剂，能够阻止胰腺中胰岛素生成细胞受到的自体免疫攻击，并在某些情况下甚至可以在临床前模型中逆转损伤。

研究结果揭示了一种保护患者免受这种严重内分泌相关并发症侵害的新方法，目前尚无有效的手段预防或逆转这种影响，而这种方法不会削弱癌症治疗的效果。

“这是我们首次找到一种有意义的方式来干预这些毒性反应。” 梅丽莎·莱赫纳博士表示，她是加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院内分泌、糖尿病和代谢学部的助理教授，也是本研究的资深作者。“随着越来越多的患者接受早期阶段和可能治愈性癌症的免疫治疗，预防长期的自体免疫损伤正成为生存护理中的关键部分。这项研究让我们更接近于在不损害治疗救命效果的前提下保护患者。”

像帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）这样的免疫检查点抑制剂通过激活免疫系统攻击肿瘤，彻底改变了癌症治疗，但也可能引起严重的自体免疫副作用。超过三分之二接受这些疗法的患者会出现某种形式的免疫相关毒性反应。虽然罕见，但其中最严重的一种就是1型糖尿病，它会影响1%到2%的患者，并且通常是永久性的。近90%的患者会因危及生命的并发症需要重症监护，并终生依赖胰岛素。

为了更好地理解由免疫检查点抑制剂引发的1型糖尿病背后的机制，莱赫纳及其团队分析了小鼠模型中的免疫反应，以确定负责这种毒性的免疫细胞群体。

尽管过去的研究主要集中在CD8+ T细胞上，但研究团队发现了一种此前未被识别的免疫细胞群体——CD4+ T滤泡辅助（Tfh）细胞，在癌症免疫治疗期间对胰腺中胰岛素生成β细胞的强烈自体免疫攻击起到了重要作用。这些细胞会产生两种关键信号分子IL-21和干扰素γ（IFNγ），从而推动对胰腺的免疫攻击。

随后，研究团队测试了JAK抑制剂（它们阻断IL-21和IFNγ通路）是否可以预防小鼠免疫检查点抑制剂引发的1型糖尿病。

他们发现，这种治疗不仅阻断了IL-21和IFNγ的作用，还能减少Tfh细胞的数量，并在某些情况下恢复正常的血糖水平，这表明该方法不仅可以预防，还可以逆转疾病。

“这是首次确认Tfh细胞和IL-21/IFNγ通路是免疫检查点抑制剂引发1型糖尿病的关键驱动因素。” 莱赫纳说，“重要的是，我们展示了这种通路可以通过一种已经获得FDA批准并广泛应用的药物进行治疗干预，而且不会削弱免疫系统对抗癌症的能力。”

该团队还先前的研究表明，同一细胞群体也参与了由检查点抑制剂引发的甲状腺毒性，提示多种自体免疫副作用可能存在共同机制。

“这些CD4+ T细胞似乎在不同的自体免疫毒性中扮演着共同角色。” 莱赫纳说，“它们甚至可能作为预测性生物标志物，用于在症状出现之前识别高风险患者。”

研究团队现在正计划启动首个人体临床试验，以测试该方法在因免疫疗法导致糖尿病的癌症患者中的效果。

“如果我们能让免疫疗法更安全，特别是对于那些通常被排除在试验之外的已有自体免疫疾病的患者，就可以扩大这些疗法的应用范围。” 莱赫纳表示，“并且我们可以开始为成千上万患有永久性副作用的患者提供真正的解决方案。”

这项研究的第一作者是加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院的职员研究员黄妮可（Nicole Huang），以及加州大学旧金山分校的医学生杰西卡·奥尔特加（Jessica Ortega）。其他UCLA作者包括凯莉·金布雷尔（Kyleigh Kimbrell）、李昭赫（Joah Lee）、埃丝特·佩鲁索（Esther Peluso）、王莎拉（Sarah Wang）、克里斯蒂·金（Kristy Kim）、贾罗德·奥雷（Jarold Olay）、阮雅登（Jaden Nguyen）和苏玛琳（Maureen Su）。完整的合作作者名单可在此处查看这里。

这项工作是UCLA自体免疫卓越中心的一部分，该中心与美国国家过敏和传染病研究所合作，旨在发现创新的自体免疫疾病治疗方法。

这项研究部分由美国国立卫生研究院、多里斯·杜克慈善基金会、阿拉蒙特慈善基金会和帕克癌症免疫治疗研究所资助。

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