日本药品上市许可提交的良好实验室规范研究趋势

Trends in Good Laboratory Practice studies submitted for the marketing authorization of pharmaceuticals in Japan

引言

为医疗产品（如药品、医疗器械和再生医疗产品）上市许可进行的非临床安全性研究应遵循日本的良好实验室规范（GLP）。经济合作与发展组织（OECD）的数据互认（MAD）框架规定，在成功通过OECD成员国中具备GLP合规监测权限的机构检查的试验设施中进行的非临床安全性研究，应当被其他OECD国家（包括日本）所接受（OECD, 1981）。自1997年以来，该框架也向非OECD成员国开放，目前南非、新加坡、阿根廷、巴西、印度、马来西亚和泰国已加入MAD。在此框架下，行业和政府每年可节省至少3亿欧元（OECD, 2019）。基于MAD框架，日本药品医疗器械管理局（PMDA）接受在成功通过MAD成员国检查的试验设施中进行的医疗产品的GLP合规非临床研究（以下简称“GLP研究”）。另一方面，PMDA对在非MAD国家进行的研究实施基于产品的GLP检查。这种针对单个上市许可申请的产品检查旨在验证提交用于医疗产品上市许可的具体研究的GLP合规状态。尽管PMDA接收来自许多国家的GLP研究，但其地理分布和趋势并不明显。此类分析可以为日本药物开发中的非临床测试提供洞察。

本文分析了2017至2023财年间提交给PMDA的药品和再生医疗产品上市许可的GLP研究趋势，重点关注这些GLP研究的地理来源以及从研究完成到提交的时间。美国/加拿大、日本、欧洲和英国是提交给日本的GLP研究的主要来源，然而在日本进行的研究比例略有下降。这一发现还得到了对GLP研究完成到提交时间的分析支持。我们的分析还显示，过去三年中来自中国和台湾地区的GLP研究正在兴起。这与中国作为新药开发活跃地区的一致性相符。我们通过这些分析讨论了日本药物开发的近期问题。针对来自中国的GLP研究数量增加，本文还描述了PMDA对于在非MAD国家进行的非临床研究的政策。

2. 2017至2023财年提交给PMDA的GLP合规非临床研究趋势

2.1 提交给PMDA的GLP合规非临床研究的来源

自2017财年起，所有提交给PMDA的GLP研究的关键信息已被整合到数据库中，其中注册了421份涉及GLP研究产品的上市许可申请。利用该数据库，我们分析了2017至2023财年间提交的421份申请中的5,772项研究（平均每种产品13.7项研究，中位数为9项研究（1-80）/产品）。在这421份申请中，301份涉及新分子实体（5,268项研究，中位数为14项（1-80）研究/产品），其余120份则出于其他目的提交（504项研究，中位数为9项研究（1-58）/产品）。为简化分析，我们排除了伴随主要研究的生物分析和组织病理学检查等研究阶段。我们从每项研究报告中检索了试验设施所在的国家。我们发现，美国/加拿大、日本、欧洲和英国是提交给日本的GLP研究的主要来源（图1A）。美国/加拿大贡献了提交给PMDA的多数GLP研究。2021年和2022年，来自欧洲的GLP合规非临床研究比例下降，但在2023年有所恢复。英国也出现了类似趋势。尚不清楚欧洲和英国的趋势变化是否有意义。除中国/台湾以外的亚洲国家（如韩国和印度）对提交的GLP研究贡献较小，而最近三年，PMDA尚未收到该地区的数据。年度趋势分析还显示，过去几年中在日本进行的研究比例略有下降（图1B）。这可能反映了日本药物开发活动的减少，与近年来日本药物份额的下降一致（IQVIA人类数据科学研究所，2022）。值得注意的是，过去三年中来自中国和台湾的GLP研究正在兴起（图1B）。这与中国在全球范围内的新药开发（特别是肿瘤学产品）一致（IQVIA人类数据科学研究所，2022；Han等人，2021；Ge等人，2024），并且PMDA预计未来将有更多的GLP研究提交用于药品的上市许可（Ge等人，2023）。

图1

图1. 提交给PMDA的GLP合规非临床研究来源分析。从研究报告中检索了进行GLP研究的试验设施的位置（n = 5,473）。(A) 2017年至2023年提交的研究来源。各地区的研究数量标注在图中。(B) 提交给PMDA的GLP研究来源的年度趋势。图中显示了研究份额的百分比。亚洲其他国家/地区（JP/CN/TW除外）：除日本/中国/台湾以外的亚洲国家/地区。

2.2 从GLP合规非临床研究完成到提交的时间

利用同一数据库，我们还分析了从研究完成到提交给PMDA所需的时间。我们通过从提交年份减去完成年份来计算这些时间。33.4%和5.8%的研究分别在研究完成后的10年和20年后提交（图2A）。我们比较了在日本和海外进行的研究提交所需的时间。我们发现，24.0%和3.3%的研究来自日本，分别在10年和20年后提交，而35.9%和6.5%的研究来自海外（图2B,C）。这种差异是由于海外GLP研究提交延迟造成的，部分原因可能是日本药物提交滞后（Enya等人，2023）。为了进一步调查这种差异是否源于日本药物申请的延迟，我们检查了GLP研究延迟提交与产品上市批准延迟时间之间的关系。在2023年提交的65份申请中，一半以上的GLP合规非临床研究是在研究完成10年后提交的，涉及19种产品。在这19种产品中，有9种产品是在提交给美国或欧盟后超过5年才提交给PMDA的。所有附带的GLP研究均在海外进行，且没有在日本进行任何GLP合规非临床研究。这些发现还支持了提交滞后是导致海外GLP研究延迟提交的原因之一的观点。

图2

图2. 从GLP合规非临床研究完成到提交给PMDA的时间分析。从合规性声明或质量保证声明中检索了GLP研究的完成年份（n = 5,473）。通过从提交年份减去研究完成年份计算时间。每个图表中计算了提交时间超过10年（红线）和20年（蓝线）的研究百分比。(A) 2017年至2023年提交的所有研究（n = 5,473）。(B) 在日本进行的研究（n = 1,199）。(C) 在日本以外进行的研究（n = 4,274）。

3 可行建议

我们对提交给PMDA的GLP研究的分析显示，过去几年中在日本进行的研究比例有所下降，表明即使在非临床开发中，日本的药物开发活动也在减少。据我们所知，这是首次系统分析提交给一个具有资质的接收机构的GLP研究的地理位置和从研究完成到提交时间的情况。其他接收机构进行的类似分析将提供更多关于全球药物开发趋势的见解。日本与美国/欧盟之间在营销批准申请的数量和时间上存在差距，称为药物滞后/损失，这对日本患有危及生命疾病的患者来说是一个严重的问题。讨论了日本药物滞后/损失的几个原因，包括参与多国临床试验的困难（Shiga等人，2025）或日本的本地要求（Kobayashi和Narukawa，2025）。对中小企业的投资不足导致了日本中小企业缺乏增长，最终导致日本药物种子的流失（Ezell，2022；Enya等人，2025）。这可能导致在日本试验设施中进行的GLP研究减少。政府和行业需要额外努力来维持药物开发活动并应对日本的药物滞后/损失。

我们还发现了中国活跃的药物开发，这体现在近期研究提交数量的增加上。PMDA和其他MAD成员国的GLP合规监测机构预计，未来将有更多GLP研究在中国进行并提交给MAD成员国。加入MAD的亚洲国家数量逐年增加，但包括中国在内的许多亚洲国家尚未加入。在OECD MAD框架下，MAD国家应接受来自其他MAD国家的数据，且该决定具有法律约束力（OECD，1981）。相反，非MAD国家的研究不强制被MAD国家接受，是否接受此类数据由每个国家自行决定。值得注意的是，同样的规则适用于非MAD国家的试验设施，即使这些设施已成功通过MAD国家的GLP合规监测机构检查。只有当PMDA对这些研究进行基于产品的检查并确认GLP合规时，PMDA才能接受来自非MAD国家试验设施的数据。基于产品的检查仅在产品申请后进行，而不是在申请前。与常规检查不同，基于产品的检查不会颁发有效期为3年的GLP证书，而且在基于产品的检查中成功审计的研究不一定被其他MAD国家接受。如果关注的研究被判定不符合GLP，申请人可能需要重复研究，因为这些研究不会被用于上市批准的档案，从而导致上市批准的延迟。最近，PMDA修改了基于产品的检查政策，使得基于产品的检查可以在远程进行，前提是进行相关研究的试验设施在过去3年内已成功通过PMDA或其他MAD成员国的GLP合规监测机构的检查。PMDA关于基于产品检查的政策可在官方网站上查询（

4 结论

我们对提交给PMDA的GLP研究的分析反映了日本的药物滞后/损失。支持创新和临床前研究的活动对于发展可持续的药物开发生态系统至关重要。鉴于一些全球制药公司从中国制药公司获得许可，他们需要特别注意在非MAD国家进行的研究，即使这些研究是由MAD成员国的GLP合规监测机构认证的试验设施进行的。我们的论文提供了关于日本药品上市许可中非MAD研究的明确政策，这些政策将为制药公司在早期药物开发中提供参考。

(全文结束)