免疫检查点靶向药物偶联物：一类有前景的癌症治疗新药

Immune-checkpoint targeting drug conjugates: a novel class of promising therapeutic agents for cancer treatment

免疫检查点靶向药物偶联物（IDCs）是一类新型的治疗药物，结合了免疫检查点靶向部分、可裂解连接子和细胞毒性载荷。通过整合抗体-药物偶联物（ADCs）和免疫疗法的功能，IDCs代表了一种重塑肿瘤微环境（TME）并增强抗肿瘤疗效的有前景策略。目前，针对PD-L1、B7-H3和B7-H4等检查点的多种IDCs正在进行早期临床试验。本文总结了关于IDCs在人体中的疗效和毒性的现有数据。尽管当前证据有限，但正在进行的III期试验和生物标志物研究将阐明其最佳临床应用，包括潜在的肿瘤无关性使用。

图1：IDCs在肿瘤微环境中的靶点及其作用机制

IDCs能够识别表达在肿瘤和肿瘤微环境细胞表面的免疫检查点，如PD-L1（B7-H1）、B7-H3、B7-H4、CD70和CD56。一旦与目标结合，IDCs会被内化并在溶酶体内降解，从而在目标细胞内释放出细胞毒性载荷。这会导致通过微管破坏或DNA链断裂直接杀死肿瘤细胞，具体取决于载荷类型。IDCs的载荷还可以引发旁观者效应，影响附近的抗原阴性肿瘤细胞。此外，IDCs可能会破坏检查点与效应免疫细胞之间的相互作用，从而增强肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应。

图2：正在研究中的IDCs

在IDCs中，目前研究最广泛的是针对PD-L1、B7-H3和B7-H4的化合物，其中几种已进入临床试验阶段。其他免疫检查点如CD56、CD70和CD73也正在被评估作为IDCs在实体瘤中的潜在靶点（图2）。本综述聚焦于新兴的IDCs，强调生物学原理，总结现有的临床证据，并探讨未来的研究方向。

PD-L1 (B7-H1)

PD-L1（也称为CD274和B7-H1）是一种属于B7家族的跨膜糖蛋白。PD-1/PD-L1通路对于建立和维持肿瘤微环境中的免疫耐受至关重要。PD-1与其配体PD-L1和PD-L2结合会减少T细胞的激活、增殖和细胞因子释放，削弱机体的抗肿瘤免疫反应。在多种癌症类型中观察到高水平的PD-L1表达，包括肾细胞癌（RCC）、乳腺癌、结直肠癌（CRC）、胃癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、乳头状甲状腺癌和睾丸癌。由于PD-L1在多种实体瘤中的广泛表达，通过抗PD-L1抗体进行靶向治疗可以促进对各种PD-L1阳性癌症的毒载荷特异性递送。在临床前研究中已评估了几种针对PD-1/PD-L1轴的IDCs，但仅有两种进入人体临床试验阶段（图2）。

SGN-PDL1V是一种由抗PD-L1单克隆抗体（mAb）与微管破坏剂单甲基奥瑞他汀E（MMAE）通过蛋白酶可裂解肽连接子组成的PD-L1导向型IDC。SGN-PDL1V目前正在SGNPDL1V-001研究（NCT05208762）中进行评估，这是一项针对先前接受过治疗的PD-L1表达实体瘤患者的I期临床试验（表1）。在剂量递增阶段（每个21天周期的第1天和第8天分别给予0.5–1.75 mg/kg剂量），共有55名患者接受了SGN-PDL1V，其中包括54.5%的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者、29.1%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者、14.5%的三阴性乳腺癌（TNBC）患者和1.8%的食管癌患者。≥3级（G3）毒性的总发生率为30.9%，最常见的为中性粒细胞减少症，占7.3%。因治疗突发不良事件（TEAEs）导致治疗中断的比例为14.5%。所有剂量和肿瘤类型的确认客观缓解率（ORR）为12.7%，中位缓解持续时间（DOR）为7.9个月。客观缓解与PD-L1表达水平无关。在1.5 mg/kg剂量下，NSCLC的ORR为33.3%，而在1.75 mg/kg剂量下，HNSCC的ORR为42.9%。1.5 mg/kg被确定为扩展推荐剂量（表1）。鉴于这些初步的抗肿瘤活性数据令人鼓舞，I期试验的招募仍在进行中。

表1 IDCs临床试验初步结果

B7-H3

B7-H3（也称为CD276和B7RP-2）是一种1型跨膜糖蛋白，其在正常组织中的表达有限，但在多种癌症中表达增加。B7-H3促进癌细胞增殖、迁移、侵袭和分化。还描述了通过B7-H3信号传导的病理性血管生成，为联合抗B7-H3药物和抗血管生成疗法提供了基础。此外，B7-H3通过减少自然杀伤（NK）细胞的活化，在适应性免疫抑制中发挥重要作用。当在抗原呈递细胞上过度表达时，B7-H3会降低CD4和CD8 T细胞的活化和效应细胞因子的释放，同时增强免疫抑制性肿瘤微环境。目前，多项针对B7-H3的IDCs正在临床试验中评估（表1，表2），而其他一些仅在临床前研究中测试（图2）。

Ifinatamab deruxtecan（I-DXd），以前称为DS-7300a，由一种人源化的抗B7-H3 mAb通过酶促可裂解四肽基连接子与拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan偶联而成，平均药物抗体比（DAR）为4。正在进行的IDeate-Pantumor01（NCT04145622）试验是一项I/II期研究，纳入了先前接受过治疗的晚期或不可切除的实体瘤患者，以评估每三周一次给药、起始剂量为0.8 mg/kg的I-DXd（表1）。初步数据显示，174名患者（97名在剂量递增队列，77名在剂量扩展队列）接受了I-DXd治疗，表现出可接受的安全性，≥3级TRAEs的发生率为43.7%。因TRAEs导致停药的比例为8.0%，中断治疗的比例为21.8%，剂量减少的比例为10.3%。一名接受16.0 mg/kg I-DXd治疗的子宫内膜癌患者出现了5级（G5）间质性肺病（ILD）。最常见的≥3级TRAEs为贫血（19.0%）、中性粒细胞减少症（4.0%）和恶心（3.4%）。剂量扩展队列选择的剂量为每三周12.0 mg/kg。在食管鳞状细胞癌、去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）和非小细胞肺癌中，ORRs范围为21.4%至30.8%，而在小细胞肺癌（SCLC）中达到了52.0%。在17名SCLC患者和62名mCRPC患者中可获得B7-H3表达水平，所有参与者的表达水平均为中度至高度。未发现最佳总体肿瘤应答与B7-H3强度之间存在关联趋势。SCLC队列的有希望的初步结果促使了该肿瘤类型的其他几项试验启动。正在进行的IDeate-Lung01（NCT05280470）是一项II期试验，随机分配先前接受过治疗的广泛期（ES）SCLC患者接受每三周一次的8 mg/kg或12 mg/kg剂量的I-DXd（表1）。中期分析评估了88名患者，结果显示，12 mg/kg组的任何级别和≥3级TEAEs的发生率略高于8 mg/kg组（分别为97.6% vs 93.6%和45.2% vs 39.1%）。最常见的TEAEs为胃肠道毒性、血液学毒性和疲劳。两组ILD的发生率相似，8 mg/kg剂量组为8.7%，12 mg/kg剂量组为7.1%。12 mg/kg组的ORR高于8 mg/kg组（52.4% vs 26.1%），而疾病控制率（DCR）则在两组中相似（8 mg/kg组为80.4%，12 mg/kg组为90.5%），中位无进展生存期（mPFS）（4.2 vs 5.5个月）和总生存期（OS）（9.4 vs 11.8个月）亦如此。此外，对37名脑转移患者的亚组分析显示了有希望的颅内疗效。中枢神经系统（CNS）ORR在未接受局部放疗的21名患者中，8 mg/kg剂量组为33%，12 mg/kg剂量组为50%。

表2 正在进行的IDCs临床试验

YL201是一种抗B7-H3的IDC，由一种人源化mAb通过蛋白酶可裂解连接子与一种新的拓扑异构酶1抑制剂（YL0010014）偶联而成，DAR为8。两项正在进行的I期临床试验（NCT06057922、NCT05434234）正在评估YL201在不同剂量（每三周0.8–3.0 mg/kg）下对经预处理的晚期实体瘤患者的效果，包括ES-SCLC、鼻咽癌（NPC）、NSCLC和食管癌（表1）。312名患者至少接受了一剂；任意级别的治疗相关不良事件（TRAEs）和≥3级TRAEs分别报告在97.1%和54.5%的病例中。TRAEs导致YL201剂量减少的比例为17.0%，药物中断的比例为5.4%。TRAEs主要为血液学毒性，包括≥3级白细胞减少症（29.5%）、≥3级贫血（25.0%）、≥3级中性粒细胞减少症（31.7%）和≥3级血小板减少症（13.8%）。仅在4名患者（1.3%）中观察到治疗相关的ILD。在287名有基线后肿瘤评估的患者中，ORR为40.8%，DCR为83.6%，mPFS为5.9个月。在ES-SCLC队列中，YL201显示出令人鼓舞的临床活性，ORR达到63.9%，DCR达到91.7%，mPFS为6.3个月。在鼻咽癌（NPC）中，ORR和DCR分别为48.6%和92.9%，mPFS为7.8个月。在原发性肺淋巴上皮样癌中也报告了较高的ORR（54.2%），而在肺腺癌（28.6%）和鳞状细胞肺癌（8.3%）中较低。值得注意的是，在伴有脑转移的ES-SCLC患者（30.0%，3/10）和NSCLC伴中枢神经系统（CNS）转移患者（33.3%，1/3）中报告了颅内应答，突显了YL201在此特别具有挑战性的亚组中的潜在疗效。在152名患者中可评估组织样本中的B7-H3表达水平，在223名患者中可评估血液中的可溶性B7-H3浓度。未显示任何生物标志物与临床应答之间存在显著相关性。许多其他评估YL201单独或与其他药物联合使用的试验正在进行中，详见表2。

HS-20093由一个针对B7的人免疫球蛋白G1单克隆抗体与细胞毒性剂相连组成。ARTEMIS-001（NCT05276609）是HS-20093的首次人体I期试验，纳入了先前接受过标准治疗后的晚期实体瘤患者（表1）。五十三名患者被纳入计划的剂量递增队列（每三周给予1.0–16.0 mg/kg），最大耐受剂量（MTD）确定为12.0 mg/kg。所有患者均报告了TEAEs，最常见的为中性粒细胞减少和血小板减少，没有报告ILD病例。在50名可评估肿瘤反应的患者中，ORR为30.0%，DCR为86.0%，mPFS为5.4个月。考虑到在ARTEMIS-001试验的剂量递增和扩展臂中共纳入56名广泛期SCLC患者，并以8.0 mg/kg (n = 31) 或10.0 mg/kg (n = 25) 的剂量接受HS-20093治疗，ORR在8.0 mg/kg剂量组为61.3%，在10.0 mg/kg剂量组为50.0%。DCR和mPFS在8.0 mg/kg和10.0 mg/kg剂量组分别为80.6%和95.5%、5.9和7.3个月。OS在8.0 mg/kg剂量组为9.8个月，而在10.0 mg/kg剂量组尚未达到。B7-H3表达水平与客观肿瘤反应无相关性；然而，高B7-H3免疫组化（IHC）表达（≥1%）的患者显示出较长mPFS的趋势。ARTEMIS-002（NCT05830123）是一项II期试验，评估HS-20093在复发或难治性骨肉瘤和其他肉瘤患者中的疗效，随机分为8 mg/kg (n = 15) 或12 mg/kg (n = 19) 组（表2）。安全性特征与此前报告一致，血液学不良事件是最常见的≥3级毒性。在21名可评估反应的患者中，12.0 mg/kg的ORR和DCR分别为20.0%和100%，8 mg/kg的DCR为81.8%。未发现B7-H3表达水平与肿瘤反应之间存在相关性。HS-20093单独或与其他化合物联合使用的评估正在进行中，包括两项III期试验，详见表2。

Vobramitamab duocarmazine（也称为MGC018）是一种基于拓扑异构酶-I抑制剂的新型IDC，靶向B7-H3。在一项I/II期临床试验（NCT03729596）中，vobramitamab duocarmazine首先在晚期实体瘤患者中单独或与抗PD-1抗体MGA012联合使用进行了评估（表1）。在六个计划剂量队列（0.5 mg/kg – 4 mg/kg，每三周一次）的MGC018单药治疗剂量递增部分中，29名入组患者均报告了TEAEs，最常见的为贫血、中性粒细胞减少、疲劳和色素沉着。II期推荐剂量确定为3 mg/kg，在第一周期的第1天和第22天给药，随后每42天一次。在86名接受至少一剂扩展队列治疗的患者中，90.7%经历了至少一种TRAE，50.0%经历了≥3级TRAE。TRAEs导致10.3%的患者减量，20.9%的患者中断治疗，45.3%的患者暂停治疗。最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞减少（22.1%），其次是血小板减少（7.0%）和贫血（5.8%）。在32名可评估肿瘤反应的患者中（mCRPC, n = 16 和 NSCLC, n = 16），mCRPC和NSCLC队列的ORR均为25%。TAMARACK试验（NCT05551117）是一项II期随机试验，将mCRPC患者随机分配接受每四周一次的2.0 mg/kg或2.7 mg/kg剂量的vobramitamab duocarmazine（表2）。181名患者接受了治疗；2.0 mg/kg剂量下的≥3级TRAEs发生率为46.7%，2.7 mg/kg剂量下为52.3%。G5 AEs包括肺炎（n = 3）、心力衰竭、应激性心肌病、室颤、胸腔积液和胃肠道出血（各n = 1）。2.0 mg/kg组的ORR为20.0%，2.7 mg/kg组为40.6%。另外两项评估Vobramitamab duocarmazine在不同设置下的试验正在进行中，尽管结果尚未发布（表2）。

Mirzotamab clezutoclax（Mirzo-C），也称为ABBV-155，是由抗B7-H3单克隆抗体通过溶解连接子与B细胞淋巴瘤超长（Bcl-XL）抑制剂偶联而成。在一项I期试验（NCT03595059）中，Mirzo-C单独或与紫杉醇联合用于复发和/或难治性实体瘤患者（表1）。在剂量递增队列中，31名患者接受了Mirzo-C单药治疗，而28名患者接受了联合治疗。单药治疗未记录到剂量限制毒性，而两名接受联合治疗的患者因紫杉醇引发了G4中性粒细胞减少。≥G3 AE整体包括低钠血症、淋巴细胞计数减少、疲劳和腹泻（各3%）。单药治疗组的ORR为0%，联合治疗组为14%，而DCR分别为52%和68%。在剂量扩展阶段，SCLC患者接受Mirzo-C单药治疗（n = 14），NSCLC患者接受Mirzo-C + 多西他赛（n = 36），激素阳性、HER-2阴性、CDK4/6抑制剂治疗后的乳腺癌患者接受Mirzo-C + 紫杉醇（n = 28）。在SCLC单药治疗队列中未观察到中性粒细胞减少，但在乳腺癌的紫杉醇联合治疗中较为常见（≥G3 29.0%），在NSCLC的多西他赛联合治疗中也较常见（≥G3 44.0%）。SCLC的ORR为0%，NSCLC为11%，乳腺癌为18%，而SCLC的DCR为7%；NSCLC为81%，乳腺癌为71%。

MHB088C是一种通过可裂解连接子与未公开的拓扑异构酶-1抑制剂偶联的抗B7-H3单克隆抗体。I/II期CTR20231298研究纳入了亚洲复发或转移性实体瘤患者（表1）。60名患者接受了至少一剂MHB088C，其中14名在剂量递增队列（每两周0.8–3.0 mg/kg；每三周3.0-4.0 mg/kg），46名在剂量扩展队列（每三周3.0 mg/kg）。最常见的≥G3 TRAEs为中性粒细胞计数下降（33.3%）、血小板减少（23.3%）和贫血（15.0%），且未报告ILD病例。在12名可评估应答的患者中，ORR为41.7%，DCR为91.7%。一项平行试验正在评估MHB088C在高加索患者中的疗效（表2）。

DB-1311/BNT324是一种基于拓扑异构酶-I抑制剂的新型IDC，靶向B7-H3。一项正在进行的I/II期剂量递增临床试验（NCT05914116）旨在评估MTD和安全性特征。在五个剂量队列（每三周3至12 mg/kg）中接受至少一剂DB-1311/BNT324治疗的277名预处理实体瘤患者中，MTD被确定为9 mg/kg。91.7%的患者发生了TRAEs，41.5%的患者报告了≥G3 TRAEs。在9.0%的患者中，TRAEs导致剂量减少，15.9%导致治疗中断，5.4%导致治疗终止。一名接受9 mg/kg DB-1311/BNT324治疗的患者因治疗相关脑病死亡。最常见的TRAEs为中性粒细胞计数下降（20.2%）和血小板计数下降（7.6%）。在238名可评估应答的患者中，总体ORR为32.4%，DCR为82.4%。在SCLC队列（n= 73）中，ORR为56.2%，在接受9 mg/kg剂量而非6 mg/kg剂量的患者亚组中，比例更高（70.4% 对 46.7%）。相比之下，其他癌症类型的ORR较低：41名非鳞状NSCLC患者中有22%，25名鳞状NSCLC患者中有16%，32名mCRPC患者中有28%。此外，在少数黑色素瘤、HNSCC、HCC和宫颈癌患者中也报告了初步疗效数据。

B7-H4

B7-H4（也称为VTCN1）是B7家族的重要成员和一种跨膜蛋白，负向调节T细胞功能。它常在癌细胞和免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中过度表达。B7-H4在癌症进展、炎症、自身免疫疾病和器官移植中发挥重要作用。它在多种肿瘤类型中高度表达，包括胆管癌（CCA）、乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌。由于其在正常组织中的表达有限，B7-H4被认为是IDCs的一个颇具吸引力的靶点。

Puxitatug samrotecan（也称为AZD8205）是一种IDC，由人源化抗B7-H4单克隆抗体通过可裂解连接子与TOP1抑制剂AZ’0133偶联而成，DAR为8。首次人体临床试验BLUESTAR（NCT05123482）是一项正在进行的I/IIa期研究，评估AZD8205单药治疗在预处理的晚期或转移性胆道、乳腺、卵巢或子宫内膜癌表达B7-H4的患者中的疗效（表1）。在不同剂量水平（每三周0.8–3.2 mg/kg）入组的47名患者中，91.5%经历了任何级别的TRAE，55.3%经历了≥G3 TRAE，最常见的为中性粒细胞减少症（34%）。两名患者因TRAEs导致停止治疗，一例为G3急性肾损伤，另一例为G5 ILD。在所有剂量水平和广泛的B7-H4表达范围内观察到了应答，ORR为19.5%。II期扩展队列目前正在研究中。

HS-20089是一种研究中的IDC，由通过蛋白酶裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂偶联的人源化单克隆抗体组成，DAR为6。HS-20089正在一项I期试验中进行评估，对象为对标准疗法耐药的晚期实体瘤患者（表1）。在可评估的剂量递增队列（每三周0.7–7.2 mg/kg）中，52名患者中TRAEs发生在98.1%的患者中。超过20%的患者中最常见的TRAEs是白细胞减少、中性粒细胞减少、恶心、贫血和血小板减少。MTD定义为5.8 mg/kg。在潜在靶向治疗剂量4.8和5.8 mg/kg下，三阴性乳腺癌（TNBC）的ORR分别为33.3%和27.3%。其他试验评估HS-20089单独或与其他化合物联合使用的疗效正在进行中，包括一项针对铂类耐药复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的III期试验（表2）。

Felmetatug vedotin（也称为SGN-B7H4V）是一种由靶向B7-H4的人源化单克隆抗体与单甲基奥瑞他汀F（MMAF）通过蛋白酶裂解肽连接子偶联而成的IDC。I期研究SGNB7H4V-001（NCT05194072）正在评估Felmetatug vedotin在对B7-H4表达情况无关的难治性晚期实体瘤患者中的疗效（表1）。75名患者接受了不同剂量和方案的SGN-B7H4V。在21天周期方案中，≥G3 TEAEs的发生频率低于28天周期方案。在接受治疗的乳腺癌（7/25）、卵巢癌（2/15）、子宫内膜癌（1/16）和胆道癌（2/9）患者中报告了确认的客观缓解。选定肿瘤的剂量扩展计划正在进行中。

CD56

CD56（也称为神经细胞黏附分子NCAM）在发育、神经系统分化和免疫监视中发挥关键作用。它主要在神经内分泌细胞、NK细胞和T细胞系中表达。在多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤中观察到CD56的异常表达，尤其是在小细胞肺癌（SCLC）中。

Lorvotuzumab mertansine（也称为IMGN901）由一种人源化抗CD56抗体通过稳定的二硫键连接子与微管结合的美坦辛衍生物DM1偶联而成。IMGN901在一项I期临床试验中对97名复发或难治性SCLC、神经内分泌肺肿瘤、转移性默克尔细胞癌（MCC）、类癌肿瘤或其他CD56阳性实体瘤患者进行了评估（表1）。在剂量递增阶段（每21天连续3天给予4-94 mg/m²），MTD确定为75 mg/m²。最常见的≥G3 TEAEs为低钠血症和呼吸困难（均为8.2%）。在MCC患者中报告了一例影像学完全缓解（CR）、一例临床CR和一例未经确认的部分缓解（PR），而接受60 mg/m²或更高剂量的可评估患者中有25%报告了疾病稳定。随后，在一项I-II期试验中评估了Lorvotuzumab mertansine与卡铂-依托泊苷联合治疗初治SCLC患者，与单独使用卡铂-依托泊苷进行比较。然而，联合治疗并未改善疗效，因为联合组的中位mPFS为6.2个月，而化疗组为6.7个月（HR 0.93，95%CI 0.58-1.51）。此外，联合治疗导致毒性增加，包括更频繁的严重感染，如肺炎或败血症，甚至出现了一些致命病例（组合组9例对比单纯化疗组1例）。因此，Lorvotuzumab mertansine的进一步开发被终止。

CD70

免疫检查点分子CD70及其受体CD27，同属于肿瘤坏死因子（TNF）超家族，在多种血液和实体恶性肿瘤中异常表达。肿瘤及其微环境中CD70-CD27信号轴的失调与肿瘤进展和免疫抑制相关。据报道，几种实体瘤中存在异常的CD70表达，包括肾细胞癌（RCC）、鼻咽癌（NPC）、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、肺癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌和间皮瘤，而在前列腺癌和CRC中几乎不存在。过去几年中评估了几种靶向CD70的IDCs，但由于应答率低和毒性问题而被放弃，而最近有一种（PRO-1160）进入了临床研究。

AMG-172由一种人IgG1单克隆抗体通过不可裂解连接子（4-[N-马来酰亚胺甲基]环己烷-1-羧酸酯）与DM1偶联而成，DM1是一种半合成的美坦辛衍生物。在一项首次人体I期研究（NCT01497821）中，无论CD70表达如何，AMG-172都在复发/难治性透明细胞肾细胞癌患者中进行了评估（表1）。在剂量探索阶段（每两周给予0.15-2.4 mg/kg），MTD被确定为1.6 mg/kg，血小板减少是最常见的剂量限制性毒性。所有37名患者均经历了至少一种TEAE，最常见的报告为血小板减少、恶心、食欲减退、呕吐、疲劳和贫血。ORR仅为5.4%。

Vorsetuzumab mafodotin（SNG-75）是一种靶向CD70抗原并与单甲基奥瑞他汀F（MMAF）偶联的IDC，曾在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤和转移性透明细胞肾细胞癌患者中进行了一项I期试验（NCT01015911）。Vorsetuzumab mafodotin在58名患者（19名非霍奇金淋巴瘤和39名透明细胞肾细胞癌）中按照每三周周期的剂量递增（0.3–4.5 mg/kg）或每周方案（0.3或0.6 mg/kg）给药。在每三周一次的方案中，70%的患者报告了≥3级不良事件，其中19%为血小板减少症，23%为眼部疾病。在每周给药方案中，55%的患者报告了≥3级不良事件，其中包括2例（18%）特发性血小板减少性紫癜。在ORR方面，结果较差，在每三周一次方案中，非霍奇金淋巴瘤患者中仅有一例完全缓解（CR）（7%），在透明细胞肾细胞癌患者中有2例部分缓解（PR）（6%）。在每周给药方案中未报告应答。

BMS-936561由一种抗CD70单克隆抗体与MED-2460偶联而成，MED-2460是一种细胞毒性DNA小沟结合烷化剂的前药。在一项I期试验（NCT00944905）的剂量递增阶段（0.5-15 mg/kg），26名非霍奇金淋巴瘤或透明细胞肾细胞癌患者接受了BMS-936561。9名患者（34.6%）报告了≥3级不良事件，包括胸腔积液（11.5%）和血小板减少症（7.7%）。未观察到客观反应。

讨论

目前，ADCs代表了癌症治疗中最有前景的治疗策略之一，提供高肿瘤特异性并最小化全身毒性。大多数已批准或正在开发的ADCs靶向肿瘤相关抗原，其与免疫疗法的组合正在各种癌症类型中积极探讨。这种方法利用了ADCs和免疫疗法的协同潜力，但也增加了特定毒性的风险。因此，优化基于ADC的组合策略对于最大化抗肿瘤疗效同时最小化不良反应至关重要。IDCs是一种新型的ADCs，结合了ICI在阻断T细胞抑制信号方面的作用和细胞毒性载荷的免疫调节特性，重塑TME，在免疫肿瘤学领域开辟了新的可能性。

近年来，已经开发并测试了几种IDCs，但只有少数进入了人体临床试验。其中，针对PD-L1、B7-H3和B7-H4的IDCs今天研究最多，尽管其他免疫检查点靶点包括CD56、CD70和CD73也在评估之中。尽管需要进一步阐明B7-H家族成员对TME的免疫抑制作用，以了解它们的受体-配体相互作用及其与其他共刺激分子（包括B7-H2和B7-H6）的协同作用，但PD-L1、B7-H3和B7-H4已被证明在TME调控方面具有前景。虽然针对PD1-PDL1轴的ICIs在不同肿瘤类型中显示出巨大疗效并广泛应用于日常临床实践，但针对PD-L1的IDCs仍处于早期开发阶段，目前仅有SGN-PDL1V和HLX43在人类身上进行了测试。相反，由于B7-H3在包括免疫调节和病理性血管生成在内的多个途径中的作用，其似乎是一个有前途的IDCs新靶点。目前，几类抗B7-H3药物正在开发中，包括单克隆抗体、放射免疫疗法和IDCs。不同的抗B7-H3 IDCs已在人体中进行了测试，并取得了令人鼓舞的结果，包括Ifinatamab deruxtecan、YL201、HS-20093、Mirzotamab clezutoclax、MHB088C和DB-1311/BNT324，其中一些目前正在III期临床试验中进行研究。此外，其他靶向B7-H4的IDCs如Puxitatug samrotecan、HS-20089和Felmetatug vedotin正处于早期评估阶段。具有免疫调节特性的新蛋白正在被评估作为IDCs的靶点，使CD70、CD56和CD73成为潜在可行的IDCs靶点。然而，在2010年代初期探索的靶向CD70和CD56的IDCs，包括lorvotuzumab mertansine、AMG-172、vorsetuzumab mafodotin（SGN-75）和BMS-936561，显示出有限的疗效并伴随高比率的不良事件。目前，一些带有不同载荷的其他靶向CD70和CD56的IDCs正在评估中，以进一步阐明CD70和CD56作为重塑TME潜在靶点的作用。CD73有助于肿瘤微环境中免疫抑制，目前正被一些临床开发中的抑制剂靶向，包括抗CD73单克隆抗体和IDCs。

尽管IDCs提供了针对性的肿瘤杀伤，但安全性仍然是主要关注点，特别是由于潜在的靶向/脱靶毒性。许多免疫检查点分子，如PD-1、CD70和CD73，在正常免疫细胞上表达，增加了免疫相关不良事件（irAEs）、血液学毒性和器官特异性毒性的风险。目前，探索IDCs的临床试验主要集中在确定MTD和安全性特征，而不是探索疗效。总体而言，安全性特征是可以接受的，毒性主要与载荷有关，而不是与免疫机制有关。最常报告的≥3级不良事件包括中性粒细胞减少、贫血和血小板减少，反映了偶联载荷的全身细胞毒性效应。例如，在接受YL201、MHB088C和AZD8205治疗的患者中经常观察到中性粒细胞计数下降，接受IMGN901治疗的患者中这一比例高达49%。贫血也作为一种反复出现的毒性浮现出来，在接受YL201治疗的队列中发病率高达25%。其他经常报告的血液学事件

包括白细胞减少和血小板计数下降。严重的非血液学毒性如呼吸困难和低血压较少见，但在接受SGN-B7H4V治疗的一些患者中有所报告。总体TRAE发生率在多个试验中超过50%，在DB-1311研究中达到峰值91.7%。这些发现突显了在IDC治疗期间谨慎选择患者并积极监测毒性的必要性，旨在优化临床效益同时尽量减少治疗相关风险。

正在进行的临床试验初步结果显示，IDCs可能在具有“冷”TME（例如SCLC）的肿瘤中特别有效，其中ICI活性不足以确保强大且持久的抗肿瘤效果。“冷”肿瘤以低免疫浸润和对ICI的耐药性为特征，代表了一个高未满足临床需求的领域，在这里IDCs可能提供独特的治疗优势。在这些肿瘤中，SCLC和mCRPC尤为突出，几种IDC——尤其是那些靶向B7-H3的——尽管先前治疗失败仍显示出有希望的应答率。在SCLC中，如DS-7300a和YL201等药物在某些队列中显示出超过50%的客观应答。类似地，IDCs在传统上对免疫疗法无反应的mCRPC中报告了令人鼓舞的活性。其他“冷”或“免疫沙漠”肿瘤，如经过大量预处理的三阴性乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和肉瘤，也表现出对基于IDC策略的敏感性迹象。这些发现表明，IDCs可能通过直接在TME内释放其载荷来克服“冷”肿瘤的免疫沉默。这种通过各种免疫调节机制进行的重新编程可能将TME转化为“热”状态，增强免疫检查点阻断和细胞毒性载荷诱导细胞杀伤的有效性。此外，Ifinatamab deruxtecan和YL201甚至在中枢神经系统定位中显示出应答，表明IDCs也可能提供颅内疗效。

与HER2靶向ADCs不同，后者存在明确的生物标志物驱动选择策略，检查点表达和TME相互作用的变异性使患者的分层复杂化。这类新型IDCs的疗效可能独立于肿瘤组织上的目标表达水平和血液中的循环可溶性目标，不论IDC类型如何，正如SGNPDL1V、Ifinatamab deruxtecan、YL201、HS-20093和puxitatug samrotecan所建议的那样。这些发现突显了IDCs在不同肿瘤类型中具有不同目标表达水平的潜在应用。此外，由于IDCs显示出的活性不依赖于目标表达水平，免疫检查点表达的异质性，无论是患者间还是患者内，似乎并不显著影响其疗效。由于目前关于IDCs作用机制的证据有限，很难最终评估为什么治疗效果不受目标表达的影响。然而，可以通过与传统ADCs和ICIs类比提出一些假设。首先，经典ADCs中观察到的旁观者效应可能也会发生在IDCs中，潜在地使得靶向阴性肿瘤细胞产生细胞毒性。此外，与经典ADCs相比，IDCs可以靶向TME内过度表达的免疫检查点。这有助于细胞毒性载荷的递送，重新激活免疫反应，并通过促进旁观者杀伤诱导抗肿瘤效应，最终促成肿瘤细胞死亡。评估肿瘤和TME细胞上的免疫检查点表达，模仿联合阳性评分（CPS），可能作为IDCs疗效的预测生物标志物。然而，证据仍然太少，无法得出坚实结论，未来需要根据目标表达水平对患者进行分层的试验。

鉴于肿瘤异质性和耐药机制出现带来的挑战，可以探索组合策略以增强IDCs的治疗效果。化疗或放疗也可能成为IDCs的有效搭档，因为这些方法可以上调目标抗原表达并增加肿瘤渗透性，从而增强IDCs的递送和摄取。此外，将IDCs与靶向治疗相结合——如AXL、VEGF或CD47抑制剂——可以帮助重塑肿瘤微环境，减少基质屏障，并改善肿瘤内药物渗透。最后，下一代设计如双特异性IDCs或多载荷格式提供了克服抗原异质性和通过同时靶向多个肿瘤通路或传递不同的细胞毒性机制来减轻耐药性的潜力。这些创新策略对于扩大IDCs在更广泛实体瘤中的临床影响至关重要。

业界对开发IDCs类别有着显著兴趣，它们有可能改善特别是那些预后不良患者的受益，例如那些患有免疫学“冷”肿瘤或ICI进展后的患者。如果IDCs的作用在未来更大规模的III期临床试验中得到证实，其中一些目前正在开展，那么这一新型治疗剂可能彻底改变肿瘤学治疗，特别是在那些预后较差的癌症中，如SCLC、肉瘤、NPC和HNSCC，从而极大地改善患者的生存和生活质量。此外，目前多项试验正在研究IDCs与其他标准治疗如化疗、ICI或抗血管生成药物的组合（包括NCT06848699、NCT06362252、NCT04165070、NCT06863272、NCT06394414、NCT06332170、NCT06699576、NCT06825624、NCT06336707）。这样的组合可能进一步提高治疗效果并改善患者的预后。最后，少数基于双特异性单克隆抗体或包含双重载荷的新型IDCs也在评估中。然而，由于潜在增加的毒性，其安全性特征需要彻底调查。

结论

IDCs作为一种新型抗癌治疗药物，结合了免疫调节与强效细胞毒性。然而，毒性问题、生物标志物选择和肿瘤耐药机制仍然是关键障碍。正在进行的临床试验和组合策略将决定IDCs在癌症治疗中的长期成功。展望未来，合理药物设计、创新靶向方法和针对患者的具体治疗策略将是确立IDCs作为下一代肿瘤治疗基石的关键。

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