颅内动脉狭窄的支架置入术与积极药物治疗比较

Stenting versus Aggressive Medical Therapy for Intracranial Arterial Stenosis | New England Journal of Medicine

摘要

背景

动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄是导致中风的重要原因，目前越来越多地采用经皮腔内血管成形术和支架置入术(PTAS)来预防复发性中风。然而，PTAS尚未在随机试验中与药物管理进行比较。

方法

我们将近期发生短暂性脑缺血发作或中风且主要颅内动脉直径狭窄70%至99%的患者随机分配到仅接受积极药物管理组或积极药物管理加PTAS组（使用Wingspan支架系统）。主要终点是在入组后30天内或随访期间对符合条件的病变进行血管重建手术后30天内发生中风或死亡，或30天后在符合条件动脉的区域发生中风。

结果

在451名患者随机分组后，由于PTAS组30天内中风或死亡率为14.7%（非致死性中风12.5%；致死性中风2.2%），而药物管理组为5.8%（非致死性中风5.3%；非中风相关死亡0.4%）（P=0.002），因此停止了入组。30天后，每组各有13名患者在同一区域发生中风。目前，正在进行的随访平均持续时间为11.9个月。随着时间推移，两组治疗的主要终点事件发生率存在显著差异（P=0.009），PTAS组1年主要终点事件发生率为20.0%，药物管理组为12.2%。

结论

对于颅内动脉狭窄患者，积极药物治疗优于使用Wingspan支架系统的PTAS，这既因为PTAS后早期中风风险高，也因为单独使用积极药物治疗的中风风险低于预期。（由国家神经疾病与中风研究所等资助；SAMMPRIS临床试验注册号NCT00576693。）

动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄是全球中风的最常见原因之一，并与高复发性中风风险相关。近期发生短暂性脑缺血发作(TIA)或中风且严重狭窄（主要颅内动脉直径狭窄70%至99%）的患者，在狭窄动脉区域复发中风的风险特别高（即使使用阿司匹林和标准血管风险因素管理，1年内约为23%）。因此，这些患者迫切需要替代疗法。

目前有两种策略用于高风险患者的治疗：积极药物治疗（联合抗血小板治疗和风险因素强化管理）和经皮腔内血管成形术和支架置入术(PTAS)。在过去十年中，颅内PTAS在美国和其他国家的临床实践中使用日益增多。目前，自膨胀式Wingspan支架（波士顿科学公司生产）是美国食品药品监督管理局(FDA)唯一批准用于动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄患者的器械；自2005年以来，它已可用于治疗50%至99%狭窄且在抗血栓治疗期间发生TIA或中风的患者。

由于对单独积极药物管理与积极药物管理加Wingspan支架系统的PTAS在安全性和有效性方面存在不确定性，我们于2008年11月开始了一项随机试验，以比较这两种治疗方法在颅内动脉狭窄高风险患者中的效果。2011年4月5日，试验的独立数据和安全监测委员会建议停止入组，因为PTAS组围手术期中风或死亡风险存在安全问题，并且无效性分析表明，如果继续入组，在随访期结束时几乎不可能显示PTAS的益处。尽管患者的随访仍在进行中，但这些发现的临床重要性要求报告当前结果。

方法

研究设计和监督

试验设计的详细信息已先前发表。本研究是一项由研究者发起、随机、临床试验，由国家神经疾病与中风研究所资助，并在美国50个站点进行。Stryker Neurovascular（前身为波士顿科学神经血管）提供了研究器械和第三方器械分发的补充资金，并继续为站点监测和研究审计提供资金。阿斯利康的调查员资助研究计划向研究患者捐赠瑞舒伐他汀（Crestor）。其他行业合作伙伴列于文章末尾。没有行业合作伙伴参与试验设计或结果分析与报告。研究方案已在NEJM.org上提供全文，每个站点的机构审查委员会均批准了该方案，FDA颁发了研究性器械豁免，使我们能够开展该研究。

数据和安全监测委员会每6个月召开一次会议，并审查月度报告以监测研究进展和累积数据。计划在发生约33%和66%所需主要终点事件时进行两次中期疗效分析。没有针对安全性的预设停止规则。

研究患者

符合条件的患者在入组前30天内有TIA或非致残性中风，经血管造影证实主要颅内动脉直径狭窄70%至99%。其他入选标准在研究方案中提供。所有患者均签署书面知情同意书参与，未作为常规护理进行诊断性血管造影的患者签署了作为研究方案一部分的血管造影同意书。

治疗方法

积极药物管理

药物管理方案的理由和研究患者风险因素管理的详细信息已先前发表。药物管理在两组中是相同的，包括阿司匹林，每日325毫克；氯吡格雷，入组后90天内每日75毫克；主要风险因素（收缩压升高和低密度脂蛋白[LDL]胆固醇水平升高）的管理；以及次要风险因素（糖尿病、非高密度脂蛋白[非HDL]胆固醇水平升高、吸烟、超重和运动不足）的管理，辅以生活方式改变计划。关于主要风险因素，我们的目标是收缩压低于140 mm Hg（糖尿病患者<130 mm Hg）和LDL胆固醇水平低于70 mg/dL（1.81 mmol/L）。我们向研究患者提供阿司匹林、氯吡格雷、每类主要抗高血压药物的一种药物、瑞舒伐他汀和生活方式计划。

PTAS手术

PTAS由经验丰富的神经介入专家委员会根据他们对考虑中的神经介入专家最近20例连续颅内支架置入术或血管成形术（如果血管成形术用于治疗动脉粥样硬化）的手术记录和结果的审查选定的神经介入专家执行。关于资质认证过程和试验期间神经介入专家PTAS表现的监测的更多细节已先前发表。随机分配到PTAS组的患者需在随机化后3个工作日内接受手术。在PTAS前至少5天未每日服用75 mg氯吡格雷的患者，在PTAS前6至24小时给予600 mg负荷剂量的氯吡格雷。手术的详细信息（在全身麻醉下使用Gateway PTA球囊导管和Wingspan支架系统[均由波士顿科学公司制造]进行）以及手术后患者的护理在方案中提供。

随访和结果评估

患者在研究入组时、第4天和第30天进行评估，并继续每4个月评估一次；患者接受评估直到主要终点发生后90天、患者死亡、完成3年随访或试验结束访问（当最后入组的患者已完成1年随访时）为止。在随访访问中，研究神经科医生对患者进行检查，并管理患者的血管风险因素。如果在随访期间怀疑发生中风，患者由研究神经科医生检查，并通常进行脑部磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)。由于治疗分配对研究神经科医生是已知的，我们要求第二位站点神经科医生（不了解治疗分配）评估任何有持久性TIA（持续超过1小时）或轻度缺血性中风（患者在国立卫生研究院中风量表[NIHSS]上的得分增加<4分，与研究入组时得分相比）的患者，因为这些事件可能难以分类。（NIHSS是一个42分量表，量化11个类别的神经功能缺损，分数越高表示缺损越严重。）两位神经科医生的评估均送交中央裁决。

所有终点均由不知晓治疗分配的独立神经科医生和心脏病专家小组裁决。主要终点是入组后30天内或随访期间对符合条件的病变进行血管重建手术后30天内发生中风或死亡，或第31天至随访期结束期间在符合条件动脉的区域发生缺血性中风。缺血性中风定义为突然发作的持续至少24小时的新发局灶性神经功能缺损，脑部CT或MRI上无出血相关表现。缺血性中风进一步由神经学裁决者分类为在符合条件动脉区域内或区域外。症状性脑出血定义为CT或MRI检测到的脑实质、蛛网膜下腔或脑室内出血，伴有癫痫或持续至少24小时的新发神经体征或症状；仅当其在入组后30天内或随访期间对符合条件的病变进行血管重建手术后30天内发生时，才作为主要终点包括在内。

统计分析

设计的平均随访时间为2年。在华法林-阿司匹林症状性颅内疾病试验(WASID；ClinicalTrials.gov编号，NCT00004728)中，入组前30天内有症状且狭窄70%至99%的患者的相同主要终点发生率为2年29%。通过调整该率以考虑积极药物管理预计降低15%的风险，预计药物管理组2年的主要终点发生率为24.7%。我们估计，假设药物管理组向PTAS组的交叉率为5%，失访率为2%，使用双侧对数秩检验，I类错误率为0.05，我们需要在每组中入组382名患者，以使研究具有80%的把握度显示PTAS在主要终点风险上相对降低35%。

我们通过使用双侧对数秩检验比较两治疗组的主要终点发生率来检验主要假设。失访或撤回同意的患者的数据在最后联系日期进行审查。使用相同技术分析次要终点。使用z检验比较两治疗组入组后30天内主要终点的发生率。除非另有说明，所有分析均在意向治疗人群中进行。所有报告的P值均为双侧，未对多重检验进行调整。

结果

患者

在451名随机分组的患者中，227名分配至药物管理组，224名分配至PTAS组。两组在患者的任何基线特征方面均无显著差异，但在试验期间的不同时期，某些风险因素测量在两组之间存在显著差异。在PTAS组的224名患者中，16名（7.1%）未放置支架（4名患者未进行手术，7名患者在接触病变前中止手术，5名患者仅进行血管成形术）。在药物管理组的227名患者中，9名（4.0%）在随访期间TIA后接受了PTAS。

终点

以下终点数据基于截至2011年4月28日（最后入组的患者完成30天评估之日）的所有不良事件。此后有随访访问但无事件的患者的数据在2011年4月28日进行审查，用于所有分析。

入组后30天内的主要终点

PTAS组主要终点发生率为14.7%（涉及33名患者），药物管理组为5.8%（涉及13名患者）（P=0.002）。PTAS组有5例中风相关死亡（2.2%），药物管理组有1例非中风相关死亡（0.4%）。PTAS组33例中风中的10例（30.3%）和药物管理组12例中风中无一例为症状性脑出血（Fisher精确检验P=0.04）。两组中发生的中风类型的更多详细信息在表3中提供。

在入组后30天内在PTAS组发生的33例中风中，25例发生在手术后1天内，8例发生在2至6天后。33例中风发生在25个研究站点。在超过1例围手术期中风发生的6个站点中，5个是入组最多的站点。PTAS组中患者30天中风率在最高入组站点（即入组一半患者的12个站点）为13.5%，在其他站点（入组另一半患者的38个站点）为14.7%（P=0.77）。围手术期中风风险在入组期间并未降低（Cochran-Armitage趋势检验P=0.20）。

30天后的主要终点

30天后，每组各有13名患者在符合条件动脉的区域内发生非致死性缺血性中风。入组后整个随访期内主要终点发生率在两治疗组之间存在显著差异（P=0.009），PTAS组1年主要终点发生率为20.0%，药物管理组为12.2%。一项排除了PTAS组中11名未接受血管成形术或支架置入的患者（其中3名发生中风）和药物管理组中9名在随访期间接受PTAS的患者（其中3名在PTAS后发生中风）的按治疗分析显示了相同结果（P=0.009）。

次要终点和其他不良事件

表3显示了每组随访期间的次要终点和其他主要不良事件。PTAS组的任何中风和任何主要出血的发生率显著高于药物管理组。两组在死亡或任何中风的率（16.3%对23.2%）方面的差异不显著（P=0.06）。

讨论

与我们的假设相反，本试验结果表明，对于颅内狭窄的高风险患者，积极药物治疗优于使用Wingspan系统的PTAS，因为PTAS后围手术期中风率高于预期，而药物管理组的中风率低于估计值。PTAS组30天内中风或死亡率（14.7%）明显高于先前Wingspan支架在I期试验和两个注册研究中报告的率（4.4%至9.6%）。本研究中较高的率并不反映操作者的经验不足，因为大多数参与注册研究的介入医师也参与了本试验，并且本试验中的所有介入医师都是基于其经验证据获得资质的。此外，本试验中围手术期中风率在入组期间没有下降，在高入组站点和低入组站点之间也没有显著差异。

与注册研究相比，本试验中围手术期中风率较高的一个可能解释是，本研究中的所有患者均有70%至99%的狭窄和近期症状，而注册研究包括狭窄50%至99%且症状发生在入组前30天以上的患者。近期症状可能是不稳定斑块的标志，这可能会增加支架置入期间远端栓塞的风险，正如在颈外动脉支架置入术中所报告的那样。本试验中围手术期中风率较高的另一个解释是，严格的事件评估方案（即神经科医生对所有潜在终点的评估、裁决过程和站点监测访问）可能导致检测到一些在注册研究中可能未被检测到的较轻微中风。然而，PTAS组主要终点中风中致残或致死的比例（35%；46名患者中的16名）高于最近一项涉及颈外动脉狭窄患者的随机试验中支架组（21%）或内膜切除术组（28%）被归类为主要的中风比例。

药物管理组的中风率远低于预期。在WASID试验中，具有相同入组标准并接受阿司匹林或华法林以及风险因素标准管理的患者，30天内中风或死亡率为10.7%，1年主要终点事件发生率为25%。相比之下，本试验药物管理组的相应率分别为5.8%和12.2%。虽然我们预期通过强化风险因素管理可以降低中风率——基于WASID试验的事后分析表明降低LDL胆固醇和收缩压可以降低中风风险——但我们对降低的程度和速度感到惊讶。阿司匹林和氯吡格雷的联合使用可能在降低早期中风风险方面发挥了重要作用。这得到了一项经颅多普勒超声研究结果的支持，该研究表明，与单独使用阿司匹林相比，阿司匹林和氯吡格雷减少了同侧远端微栓子的频率。生活方式改变计划对结果的影响只能在随访期结束时确定，但不太可能在入组后30天内降低药物管理组的中风风险。

两组在主要终点事件率上的差异主要由早期事件驱动，因为30天后两组的主要终点事件率目前相似。然而，不到一半的患者随访时间超过1年。因此，继续随访目前入组的患者将很重要，以确定两组的长期结果。在仅接受药物管理的患者中，随着时间的推移可能会发生狭窄进展，从而导致远端栓塞或低灌注引起的中风。在已放置支架的患者中，颅内PTAS后6个月内会发生25%至30%的再狭窄，也可能导致后期中风。

症状发生在入组前30天以上或颅内动脉狭窄50%至69%的患者被排除在本试验之外，因为他们在接受标准药物治疗时中风风险相对较低（约1年3%至9%），因此他们从PTAS中获益的可能性不大。如果这些患者接受积极药物治疗，其中风风险可能更低。本试验未评估单独血管成形术或其他用于治疗颅内狭窄的标签外使用的器械（如球囊支架）。尽管这些器械可能比Wingspan系统具有优势（如支架的单步输送和部署以及手术后残留狭窄更少），但没有一种器械与药物管理进行过比较。

当前试验结果表明，本试验中实施的药物治疗优于Wingspan支架系统的PTAS，后者在该人群中与高围手术期中风或死亡风险相关。虽然本试验中使用的积极药物方案的并非所有组成部分在临床实践中都容易复制，但可以轻松采用基本要素，包括在前90天将氯吡格雷添加到阿司匹林中，并遵循试验方案降低血压和LDL胆固醇，以达到基于国家指南的目标水平。

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