基因疗法首次用于治疗亨廷顿病

Huntington’s disease treated for first time using gene therapy

初步试验结果显示，这种脑部疾病的进展可以被延缓。

一次性基因疗法可显著减缓亨廷顿病的进展，可能为这种罕见遗传性脑部疾病的首个改变病程的治疗铺平道路。

在一项针对29名处于亨廷顿病早期衰退阶段患者的小型试验中，接受高剂量疗法直接注入大脑的参与者，与对照组相比，三年内疾病进展减缓了75%。

根据本周荷兰阿姆斯特丹基因治疗公司uniQure公布的数据，该益处在多个临床指标上具有统计学显著性。试验研究人员还观察到，接受疗法的患者脑脊液中与神经退行性变相关的毒性蛋白水平降低。基于这些发现，uniQure高管表示计划明年寻求该疗法的监管批准。

“这种基因疗法显然是一个重大进步，”参与试验的哥伦布市俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心神经科医生桑德拉·科斯蒂克表示，“数据看起来相当不错。”

科斯蒂克表示，延缓疾病进展可能为亨廷顿病患者争取额外数年的独立生活能力，但这并非治愈方法。她补充说，由于参与者数量较少，该试验结果——尚未发表——应视为初步结果。“我认为我们需要更多时间和更多数据。”

致命的重复序列

亨廷顿病患者通常每年目睹症状恶化，通常始于35至55岁之间。最初可能表现为细微的协调能力丧失或健忘，随后往往发展为不自主运动、剧烈情绪波动以及记忆和思维的逐步崩溃。

该疾病由名为亨廷顿蛋白基因中的过量DNA重复序列引发，导致产生一种缓慢毒害大脑的缺陷蛋白。目前尚无解决这一根本原因的疗法，因此携带该突变的患者仅能依靠缓解症状的药物。

早期治疗尝试主要聚焦于反义疗法，这是一种基因靶向策略，利用短DNA或RNA链下调缺陷亨廷顿蛋白的产生。该方法在早期临床开发中展现出前景。但2021年，随着一个领先候选药物在后期测试中失败（接受该疗法的患者表现似乎比安慰剂组更差），希望随之减弱。

这一临床挫折将注意力转向另一种策略：基因疗法，旨在通过一次性干预永久沉默或修饰源头上的缺陷基因。

分子消音器

在uniQure基因疗法的案例中，治疗使用无害病毒将制造微小RNA的指令直接递送至大脑受影响区域的细胞。这种微小RNA旨在“消音”缺陷亨廷顿基因——通过阻断基因编码的分子指令（即信使RNA），阻止细胞产生缺陷蛋白。递送后，病毒编码的指令保留在细胞内，细胞持续产生治疗性微小RNA。微小RNA的发现去年荣获诺贝尔奖，尽管该技术尚未产生任何获批药物。

施用该疗法需要漫长手术：临床医生使用磁共振成像精确定位，通过颅骨小孔插入导管，随后将疗法缓慢注入尾状核——这是亨廷顿病最早且最严重受损的大脑区域之一。

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