韩国威尔逊病的流行病学特征与经济负担：全国患者群体分析

Epidemiologic features and economic burden of Wilson’s disease in South Korea: a nationwide analysis of the entire patient population

威尔逊病（WD）是一种罕见的遗传性疾病，导致铜在肝脏、大脑和其他器官中积累，从而引发严重的健康问题。尽管已有研究评估了WD的经济影响，但对其并发症造成的经济负担的研究仍然有限。本研究使用2019年韩国国民健康保险服务（NHIS）的数据，采用全因疾病成本法，分析了WD的流行病学特征和社会经济负担。在1462名患者中（患病率：每千人0.028人），68.7%的患者存在并发症，其中肝病最常见（55.8%），其次是神经系统（16.8%）、精神疾病（13.9%）和血液系统（6.8%）。21.5%的患者存在残疾，其中54.5%被归类为重度残疾。每年与WD相关的住院率为6.44%，而所有原因的住院率为19.36%，每位患者的WD相关住院平均为4.38次。药物依从性较低（平均药物持有率为53.4%）。从社会角度来看，全因人均年度成本为6297美元，全国总成本为921万美元。神经并发症使成本增加了1.84倍，精神并发症增加1.64倍，残疾增加1.66倍。威尔逊病在韩国造成了巨大的社会经济负担，主要由于神经和精神并发症以及高住院率。预防和有效管理这些并发症对于降低成本和改善结果至关重要。

【方法】

研究设计与数据来源

使用基于患病率的方法估算WD的经济负担，测量2019年新发和已有的WD患者的费用。本研究是一项回顾性、基于人群的研究，使用2019年的NHIS定制数据库（NHIS-2023-1-594）。为了确保患者隐私，数据分析在安全环境中进行，可能识别个人身份的数据被屏蔽或删除。

韩国的NHIS通过两个全民健康保障系统覆盖超过99%的人口：一种基于工资的、缴费型的国民健康保险（NHI）和政府补贴的医疗援助（MA）。NHIS数据库包括索赔记录，包含诊断和程序代码及处方详情，还有患者的性别、收入、居住地和残疾状态等社会人口信息。

伦理批准

本研究获得延世大学机构审查委员会的批准（IRB编号：7001988-202403-HR-1842-02E）。由于本研究使用匿名化索赔数据，因此延世大学卫生系统机构审查委员会豁免了知情同意。本研究未包含任何个人可识别信息，并严格按照世界卫生组织修订的《赫尔辛基宣言》（1964年）进行，以确保保密性和伦理合规。

研究参与者

研究对象包括2019年至少有一次门诊或住院服务记录并诊断为WD（国际疾病分类第10版代码E83.0，铜代谢紊乱）且注册在特殊政府补贴（SGS）代码V119下的所有年龄段患者。在韩国，保健福祉部实施了SGS计划，以减轻患有高昂医疗费用的罕见和严重不治之症患者的经济负担。符合条件的SGS患者只需支付NHI覆盖医疗服务费用的0-10%。

数据分析

流行病学和医疗利用特征

通过检查收入分布、并发症和相关残疾的患病情况来评估WD患者的流行病学特征。收入水平根据NHI保费的20百分位分组分为三类：低收入组包括MA接受者和P1到P6百分位的患者，中等收入组涵盖P7到P13百分位，高收入组包括P14到P20百分位，每个百分位代表5%的分布范围。

WD的相关并发症包括肝病、神经系统、精神疾病和血液系统障碍。尽管对铜积累在这些病症发病机制中的作用了解有限，但文献中已记录了角膜、肾脏和代谢方面的状况。本研究也将这些状况视为并发症（见补充表1）。具有上述任何情况的主要或次要诊断记录的患者被归类为有相应并发症。分析了每种主要并发症的患病率以及个别患者的并发症总数。鉴于并发症通常会导致永久功能障碍，本研究还调查了根据登记的残疾代码和残疾类型分布的WD患者比例。残疾严重程度按等级分类，1至3级为重度，4至6级为非重度。

分析还包括WD相关服务的医疗利用率，即WD为主要诊断时，以及所有原因的服务。药物依从性通过药物持有率衡量，反映患者在研究期间获取处方药的比例。此外，我们调查了住院最常见的诊断，以确定由于WD管理不当可能导致的潜在健康结果。

估算经济负担

从支付方和社会角度评估WD的经济负担，结果表示为每位WD患者的年度成本和所有WD患者的全国年度总成本。成本涵盖所有原因的成本，并以2019年的货币价值（1美元 = 1166.51韩元）表示。从支付方的角度来看，成本限于NHI或MA计划覆盖的医疗费用，统称为“NHI覆盖的医疗费用”。从社会角度来看，我们包括NHI覆盖和未覆盖的医疗费用、非医疗费用和间接成本。

医疗费用分为NHI覆盖和非NHI覆盖两部分。NHI覆盖的医疗费用使用NHIS定制数据库计算，而非NHI覆盖的费用则通过应用罕见病患者的非NHI与NHI覆盖费用的平均比率（基于《健康保险患者医疗费用调查统计信息报告》的数据为3.1%）估算。该年度报告基于对全国约2300家医疗机构和药房的调查，提供高度代表性信息。

虽然住院服务的索赔记录包括住院期间和出院时开具的药物费用，但门诊服务的索赔记录不包含详细的处方药物信息，主要是由于专有原因。因此，我们使用基于治疗指南和真实世界数据的结构化、多步骤方法估算用于门诊治疗WD的NHI覆盖处方药物费用。首先，我们按照来自健康保险审查和评估服务（HIRA）开放数据的比例分布，将WD人群（N=1462）按性别和5岁年龄组进行分层。对于儿童剂量，我们使用2017年韩国生长图表中按年龄和性别划分的平均体重。根据成人和儿童的标准剂量，我们计算出年度剂量Di,j如下：

$${\text{D}}{{{\text{i}},{\text{j}}}} = {\text{ 日剂量}}{{{\text{i}},{\text{j}}}} \times { 365}$$

(1)

其中i和j分别表示年龄组和性别。

接下来，我们根据每种药物d的市场份额（Md）和固定依从率A=0.741调整剂量：

$${\text{AdjDose}}{{{\text{i}},{\text{j}},{\text{d}}}} = {\text{ D}}{{{\text{i}},{\text{j}}}} \times {\text{ M}}_{{\text{d}}} \times {\text{ A}}$$

(2)

药物特定的市场份额源自Jang等人[11]对2010年至2020年治疗模式的分析，并应用如下：青霉胺（36.1%）、曲恩汀（35.4%）和锌（28.5%）。然后将药物单位价格（Priced）应用于每次调整后的剂量，并通过将每年平均门诊次数（18.97次）乘以每次就诊的平均配药费用来估算药房配药费用（P）：

$${\text{C}}{{{\text{i}},{\text{j}},{\text{d}}}} = {\text{ AdjDose}}{{{\text{i}},{\text{j}},{\text{d}}}} \times {\text{ Price}}_{{\text{d}}} + {\text{ P}}$$

(3)

最后，我们将所有年龄-性别-药物组的费用相加，计算总门诊药物费用：

$${\text{TotalCost }} = \mathop \sum \limits{{\mathbf{i}}} \mathop \sum \limits{{\mathbf{j}}} \mathop \sum \limits{{\mathbf{d}}} {\mathbf{C}}{{{\mathbf{i}},{\mathbf{j}},{\mathbf{d}}}}$$

(4)

此估算方法通过纳入年龄、性别、市场行为和部分依从性来补偿患者层面门诊药物索赔数据的缺乏，捕捉了患者间的差异。

对于非医疗直接成本，年度人均交通费用通过将每位患者每年的平均门诊访问次数和住院次数乘以2019年前往医疗机构的平均往返交通费用来计算，如《2021年韩国健康小组调查》所报告。假设患者住院期间由家庭成员或雇佣护理人员提供支持，估算护理费用。这些费用通过将每位WD患者每年的平均住院天数乘以2019年雇佣护理人员的日均工资计算得出 [32]。

间接成本采用人力资本方法计算，包括由于住院或门诊就诊导致的生产力损失 [18],[33]。每次门诊就诊假定消耗四小时。由于NHIS定制数据库中未提供年龄数据以保护个人信息，因此使用所有年龄组的平均小时工资或日工资和就业率作为代理。此外，由于需要死亡时的年龄信息，无法包括早逝成本的估算。

$${\text{因疾病导致的生产力损失成本}} = \mathop \sum \limits{j} \left{ {\left( {I{j} \times D{j} \times P{j} } \right)} \right. + \left. {\left( {O{j} \times V \times H{j} \times P_{j} } \right)} \right}$$

(5)

其中j = 性别。男性为1，女性为2；Ij = 每位患者的年均住院天数按性别划分；Dj = 平均每日收入按性别划分；Pj = 就业率按性别划分；Oj = 每位患者的年均门诊次数按性别划分；V = 每次门诊就诊的平均小时数（假定为四小时）；Hj = 平均小时工资按性别划分。

先前的研究已经确定，WD相关并发症是加剧WD患者经济负担的重要因素[12],[15],[25],[36]。鉴于此，我们比较了有特定并发症的患者与没有该并发症患者的费用。

回归分析

由于并发症类型不同导致费用存在异质性，回归分析旨在量化每种类型和数量的并发症对总体经济负担的具体贡献。识别哪些WD临床表现最能增加费用有助于更有效地分配资源和规划干预措施。考虑到费用的右偏分布，我们采用了伽马分布的广义线性模型（GLM）。开发了两个回归模型，基于社会视角对对数转换后的费用进行回归。模型1是一个简化模型，将WD相关并发症的总数作为主要自变量。模型2是一个完整模型，包括WD相关并发症的总数和具体类型，如肝病、精神疾病、神经系统疾病、血液系统疾病和其他并发症作为主要自变量。GLM的结果以95%系数区间表示的指数化系数呈现，代表费用的乘数效应。所有统计分析均使用SAS Enterprise Guide 7进行，显著性水平设定为5%。模型定义如下：

$${\text{模型 1:}}\log \left( {C{i} } \right) = \beta{0} + \beta{1} {\text{NC}}1{i} + \beta{2} {\text{NC}}2{i} + \beta{3} \vec{X}{i} + \in_{i}$$

(6)

$$\begin{aligned} {\text{模型 2:}}\log \left( {C{i} } \right) & = \beta {0} + \beta {1} {\text{NC}}1{i} + \beta {2} {\text{NC}}2{i} + \beta {3} \overrightarrow {{\text{X}}} {i} + \beta {4} {\text{Hepa}}{i} + \\ & \quad \beta {5} {\text{Psy}}{i} + \beta {6} {\text{Neuro}}{i} + \beta {7} {\text{Hema}}{i} + \beta {8} {\text{Other}}{i} + \in _{i} \\ \end{aligned}$$

(7)

其中i= 1,…,第n个患者，\({C}_{i}\)= 社会视角下第i个患者的费用，NC1 = 如果并发症数量为1，则为1，无并发症则为0，NC2 = 如果并发症数量为2或以上，则为1，无并发症则为0，Hepa = 如果患者有肝病并发症，则为1，否则为0，Psy = 如果患者有精神疾病并发症，则为1，否则为0，Neuro = 如果患者有神经系统并发症，则为1，否则为0，Hema = 如果患者有血液系统并发症，则为1，否则为0，Other = 如果患者有其他并发症，则为1，否则为0，X i = 一个协变量矩阵，包括性别、收入水平和残疾状态等社会人口变量。ɛi = 第i个患者的随机误差。

结果

流行病学和社会经济特征

2019年韩国共识别出1462名WD患者（表1），患病率为每千人0.028例。大多数患者（93.7%）参加了NHI项目，而6.3%为MA接受者。大约21.5%的WD患者有登记的残疾，脑损伤相关残疾最为常见（152名患者），其次是肝功能障碍（71名患者）和智力残疾（26名患者）。在有残疾的患者中，54.5%被归类为重度残疾。

表1 2019年韩国威尔逊病患者的社会经济特征

并发症影响了68.7%的患者，肝病最常见（55.8%），其次是神经系统（16.8%）、精神疾病（13.9%）和血液系统（6.8%）并发症（表1）。其中，31.3%的患者没有并发症，28.1%有一项并发症，40.6%有两项或更多并发症。

医疗服务使用特征

约6.44%的WD患者每年有与WD相关的住院，定义为WD作为主要诊断（表2）。有WD相关住院的患者有重复入院的情况，平均每年有4.38次WD相关住院和46.16天的住院天数。WD相关门诊访问总数平均每年为6.48次。

表2 2019年韩国威尔逊病患者的医疗服务使用特征

对于所有原因的住院（包括与WD相关和无关的住院），约19.36%的WD患者住院（表2）。与WD相关的住院类似，这些患者也有重复住院的情况，平均每年有3.37次所有原因的住院和34.89天的住院天数。所有原因的门诊访问总数为每年18.97次。WD相关治疗的药物依从性较低，平均药物持有率为53.4%。

住院的常见原因

住院WD患者的前十大主要、次要和第三诊断表明，肝病、神经系统和精神疾病构成了住院的主要原因（表3）。排除铜代谢紊乱（E830），占41.60%的病例外，最常见的主要诊断包括肝移植状态（ICD-10代码：Z944，2.20%）、肝细胞癌恶性肿瘤（C220，1.47%）和肝硬化（K7469，1.36%）。帕金森病（G20，1.47%）和症状性精神障碍（F09，1.36%）等神经系统和精神疾病也较为频繁。

表3 2019年威尔逊病患者住院的前十大诊断

对于次要诊断，“铜代谢紊乱”（E830，13.66%）最为常见，其次是“癫痫发作”（R568，13.64%），突显了WD对神经系统的复杂影响。第三诊断进一步显示了WD的多样性影响，最常见的是“缺乏预期正常生理发育”（R629，15.05%）。其他情况包括“四肢瘫痪”（G825，3.60%）和“肝硬化”（K7419，2.53%）。

WD的年度经济负担

表4列出了2019年韩国WD患者的全因年度经济负担。2019年，从支付方角度看，全因年度人均成本估计为4124美元，从社会角度看为6297美元。在全国范围内，这些成本分别为603万美元和921万美元。从社会角度看，NHI覆盖的医疗成本占比最大（4124美元，65.5%），而间接成本，包括住院和门诊护理导致的生产力损失（住院628美元，门诊834美元），占相当大的份额（23.2%）。在NHI覆盖的医疗成本中，门诊服务贡献最大（1759美元，42.7%），其次是住院服务（1356美元，32.9%）和门诊WD相关处方药成本（1009美元，24.5%）。

表4 2019年韩国威尔逊病患者的全因年度经济负担

根据并发症的存在情况分析WD的年度经济负担

表5列出了2019年根据社会视角下各种并发症的存在情况分析的WD患者的全因年度人均经济负担。在所有类型中，有并发症的患者始终比没有并发症的患者产生更高的费用。特别是神经并发症导致费用增加了3.3倍，其次是精神并发症（2.8倍）、其他并发症（2.7倍）、血液并发症（2.1倍）和肝病并发症（1.3倍）。需要注意的是，对于某种特定并发症被分类为“无并发症”的患者，仍可能经历其他类型的并发症。对于有神经并发症的患者，总成本显著更高，达到14899美元，是没有并发症患者的3.3倍（4557美元），这主要由NHI覆盖的住院服务推动，住院费用增加了9.1倍（5222美元 vs. 573美元）。护理费用增加了11.1倍（1995美元 vs. 179美元），住院期间的生产力损失增加了10.2倍（2517美元 vs. 246美元）。同样，对于有精神并发症的患者，总成本显著更高，达到14030美元，是没有并发症患者的2.8倍（5050美元），最大的贡献者是护理费用（增加了10倍）和生产力损失（增加了9.6倍）。有血液并发症的患者产生的总成本为12547美元，是没有并发症患者的2.1倍（5843美元），主要是住院服务费用增加了4.7倍。

表5 2019年根据并发症的存在情况分析的威尔逊病患者的全因年度人均经济负担

在所有类型的并发症中，住院服务和护理费用一直是最大的贡献者，尤其是有神经和精神并发症的患者。间接成本，特别是住院和门诊护理导致的生产力损失，在所有类别中都有所增加。

根据住院状态分析WD的年度经济负担

表6展示了2019年从社会视角下根据住院史对比的WD患者的全因年度人均经济负担。住院患者的总成本为18200美元，是没有住院患者（3440美元）的5.3倍。值得注意的是，住院患者的门诊护理成本也有所增加。这包括NHI覆盖的门诊医疗费用（2558美元 vs. 非住院患者的1567美元）、交通费用（130美元 vs. 69美元）和门诊护理导致的生产力损失（1340美元 vs. 713美元）。

表6 根据住院史分析的威尔逊病患者的全因年度人均经济负担

评估并发症对WD患者经济负担影响的回归分析结果

使用伽马分布的GLM评估并发症对WD患者经济负担的影响。分析包括两个模型：模型1为简化模型，考察并发症数量的影响；模型2为完整模型，同时考虑并发症的数量和类型（表7）。

表7 评估并发症对威尔逊病患者经济负担影响的广义线性回归分析结果

模型1表明，有两项或更多并发症的患者费用显著更高，与无并发症患者相比，乘数效应为2.21（95% CI 1.99–2.44）。模型2在模型1的基础上考虑了具体的并发症类型。结果显示，神经、精神、血液和其他并发症显著增加了费用。例如，神经系统疾病与1.84的乘数效应相关（95% CI 1.61–2.09），而精神疾病有1.64的效应（95% CI 1.44–1.86）。血液疾病和其他并发症也增加了费用，乘数效应分别为1.48（95% CI 1.26–1.73）和1.45（95% CI 1.21–1.72）。当分析中包含具体并发症时，拥有多个并发症（两个或更多）作为一个综合因素不再显著增加费用负担（乘数效应：1.05，95% CI 0.88–1.27），但具体并发症仍显著增加费用。

在两种模型中，残疾状态都是费用较高的强有力预测因子。在模型1中，残疾与1.97的乘数效应相关（95% CI 1.77–2.20），而在模型2中，其效应为1.66（95% CI 1.49–1.84），强调了残疾给WD患者带来的巨大财务负担。

讨论

本研究利用了NHIS的全面定制数据，涵盖了韩国所有WD患者。凭借这一庞大的数据集，我们的分析提供了关于流行病学特征、医疗实践和相关费用的高度代表性概述，为全国范围内的理解提供了宝贵的见解。以往的研究主要采用针对特定疾病的成本核算方法，局限于与WD相关的费用[13],[14],[35]，而我们的研究既考察了与WD相关的费用，也考察了非WD相关的费用，从而捕捉了WD更广泛的经济影响。

观察到的每千人0.028的患病率与全球估计一致，显示出WD患病率在不同人群中的稳定性。例如，美国报告为每千人0.033例 [37]，中国基于2011-2012年的数据报告为每千人0.059例[38]，法国2019年报告为每千人0.022例[39]。

本研究全面概述了韩国WD患者的流行病学特征。分析显示，WD患者中有很高的残疾率，21.5%被归类为残疾，相比之下普通人群中只有5.84%，如2019年韩国健康小组调查显示。此外，54.5%的有残疾的WD患者被归类为重度残疾，远高于普通人群中的36.5%，表明需要为WD患者建立积极的支持系统。此外，6.3%的WD患者参加了政府补贴的MA项目，而普通人群中这一比例仅为2.9%，突出表明WD患者更可能属于低收入群体[40],[41]。

这种高比例的重度残疾可能部分反映了韩国残疾分类系统的结构。与美国《残疾人法案》等西方系统不同，后者广泛定义残疾且不分等级，韩国根据特定残疾类型的功能损害客观评估赋予正式的残疾等级（1至6级）。WD患者如果有神经系统症状（如震颤、构音障碍和肌张力障碍），通常被归类为“脑损伤相关残疾”，并且1-3级被正式指定为“重度残疾”[42]。这种对WD患者重度残疾的结构化分类在韩国行政数据中体现。此外，患者和提供者可能受到激励去注册残疾，因为可以扩大获得财务和护理支持的机会。根据Jang等人[11]的研究，22.1%的新诊断韩国WD患者已经表现出神经系统症状。值得注意的是，60岁及以上的患者中，41.4%在接受新诊断后开始WD特异性治疗。考虑到WD是一种通常在生命早期表现出来的遗传性疾病，这一发现表明相当多的老年患者在晚年首次得到诊断——这表明可能存在认识上的延迟。此类晚期诊断可能会导致治疗开始时不可逆的肝或神经损伤的累积，从而增加这一人群的残疾负担。尽管很少有国际研究提供正式的残疾注册率，但有报告指出神经WD患者的日常活动受限。例如，Litwin等人[23]发现，89%的波兰神经WD患者在日常活动中受限，尽管没有包括正式的残疾认证数据。

除了患病率和残疾之外，人口统计和医疗利用模式也揭示了跨国相似性和差异。在我们的韩国队列中，男性占57.1%，与其他东亚研究一致——中国为60%[38]，香港为52%[43]——但略高于德国的49.8%[44]，低于美国，女性稍占多数（约52%）[45]。

在医疗利用方面，韩国的全因住院率每年为19.4%，平均每年18.97次门诊访问。这些数字几乎与美国相同（19.3%住院率，每年18.7次门诊访问）[45]，但明显低于德国，那里39.2%的WD患者每年住院，平均住院次数为1.21次，平均住院时间为17.3天[44]。

这些跨国比较说明了管理WD的共同挑战和系统特定动态，突显了早期检测和持续长期护理的紧迫性。跨国比较研究可以帮助阐明医疗保健结构和文化因素如何影响罕见病的轨迹，并为改进疾病管理提供政策设计指导。

在这项研究中，我们保守地定义了WD队列，仅包括被诊断为WD（ICD-10：E83.0）并注册在SGS（代码V119）下的患者，这是一个针对罕见病的全国福利计划。这种方法确保了诊断的特异性，并捕捉到正在接受医疗护理的临床显著疾病患者。要符合SGS注册资格，患者必须由专科医生根据临床、生化或基因检测结果进行诊断，并由NHIS进行官方审查。一旦获批，SGS福利通常覆盖90-95%的合格医疗费用，有效期为5年，之后需续期。尽管这种方法可能会排除少数症状轻微、表现非典型或最近确诊的患者，但这些人很可能只占用极少的医疗资源，对全国水平成本估计影响有限。因此，我们的队列密切反映了韩国积极治疗的WD患者的真实经济负担。

为解决本研究中缺少年龄数据的问题，我们使用HIRA的公开数据比较了WD患者与普通人群的年龄分布（图1）。WD患者主要集中在10-44岁之间，而普通人群则集中在45-60岁之间。这种偏差表明WD患者的寿命较短。

图1

2019年韩国一般人群和威尔逊病患者的年龄金字塔。（a）人口规模（千人）在x轴上显示。（b）WD患者数量在x轴上表示。y轴表示两个面板的年龄组。黑色条表示男性，白色条表示女性。

全尺寸图像

我们研究的一个关键发现是WD患者住院率高（19.36%），显著高于敏感性疾病住院率4.2%[46]。与高血压和糖尿病等可以通过有效的门诊护理管理的敏感性疾病不同，WD患者由于疾病的复杂性和严重性需要频繁且密集的医院内干预。然而，WD相关住院率（即WD作为主要诊断）较低，为6.44%。这表明尽管WD本身可能不会直接导致频繁住院，但一旦发生，疾病的严重性显著影响需要住院护理的患者。重要的是，WD相关的住院次数和住院时间更长，平均每年有4.38次WD相关住院和46.16天的住院时间，而所有原因的住院次数为3.37次，住院时间为34.89天。这些住院时间比普通人群的19.3天[47]和癌症患者的30.8天[48]都要长得多，强调了WD的复杂和严重性质，需要长期护理。

与许多像癌症这样的疾病不同，住院费用通常占主导地位[48]，WD患者的门诊费用较高。这突显了WD患者的双重负担，他们既需要持续的门诊护理，又需要在严重并发症期间进行密集的住院护理。有效的门诊策略，如定期的多学科检查和患者用药依从性的教育，对于减少住院次数和改善患者结果至关重要。尽管WD患者的所有原因药物依从性相对较高，达到76.94%，但专门针对WD治疗的依从性显著较低，仅为53.41%。这种疾病管理上的差距可能会增加严重并发症和住院的风险。改善WD患者的门诊护理和支持可以减轻与这种状况相关的整体医疗负担。

我们研究中最重要的一项区别是对费用按并发症类型进行详细分解，特别关注神经、精神和肝病并发症的经济影响。与以前主要关注总体费用或疾病对患者和护理人员生活质量负担的研究不同[35],[36],[39],49,50,51,[52]，我们的分析从社会角度提供了细致的成本分析。很少有研究估计了WD的经济负担[13],[14]，那些进行了估计的研究往往忽略了间接成本，如生产力损失，未能捕捉到特定并发症相关的费用增加。我们的研究通过显示有神经并发症的患者每年花费大大增加（14,899美元），是无并发症患者的3.3倍，主要受住院服务费用激增9.1倍（住院费用5222美元 vs. 573美元）延长住院时间的影响，特别是像帕金森病这样的严重神经疾病。先进的神经损伤需要住院护理，导致更频繁的住院和上升的社会成本。

相反，精神并发症带来了不同的挑战。尽管有精神并发症的患者花费更高（14,030美元），是无并发症患者的2.8倍，但财务负担主要归因于护理费用，而不是住院服务或生产力损失。包括症状性精神障碍、精神分裂症和因医学状况导致的神经认知障碍在内的疾病通常需要长期的精神健康护理。

肝病并发症导致的费用增加较小（7103美元，比没有并发症的5281美元高出1.3倍）。肝病并发症费用较低的原因可以归结为WD的病理生理学，铜积累通常先在肝脏开始，然后扩散到其他器官，如大脑[1],[3]。因此，有肝病并发症的患者经常伴随出现神经或精神问题，从而将费用影响分散到多个类别。有趣的是，回归分析支持这一观察。尽管肝病并发症已知涉及高昂的严重肝病治疗费用，包括肝移植[7]，但其系数与其他并发症相比相对较小。原因之一可能是数据集中只记录了两例肝移植病例，可能低估了与肝病并发症相关的实际费用。这种低估表明了未来研究的一个重要领域，特别是关注WD患者肝移植的经济负担。

此外，回归分析澄清了并发症的类型，特别是神经、精神和血液病并发症，比仅仅并发症的数量对费用有更大的影响。由于NHIS定制数据库的隐私限制，无法将个体级别的年龄数据纳入回归模型。然而，WD患者的年龄分布（主要在10-44岁之间）比普通人群窄且年轻，这可能减少了我们估计中的年龄混杂效应。模型1表明，有一种并发症并不会显著增加费用，但有两种或更多并发症的患者费用显著增加（2.2倍）。然而，模型2强调了特定类型的并发症是更重要的成本驱动因素。

尽管有这些发现，仍有几个局限性值得考虑。首先，虽然门诊护理的药物费用仅限于WD特定的治疗，但住院药物费用包括所有原因的治疗，限制了药物费用估计的精确性。此外，关于WD相关门诊药物使用的假设——即患者一次只服用一种药物——可能导致低估，因为WD患者通常同时使用多种药物。

其次，我们对生产力损失的计算可能受两个重要的不确定性来源影响。由于定制NHIS数据库的隐私限制，无法获得个体级别的年龄数据，也无法将其纳入回归模型或生产力损失估算中。尽管我们使用公共数据来估算WD患者的年龄分布，但缺乏年龄作为协变量仍可能降低成本估算的准确性，尤其是生产力相关结果。

第三，生产力损失估算中使用的就业率基于按性别划分的一般人口平均值，未根据残疾情况进行调整。然而，先前的研究表明，残疾人士的就业率显著低于一般人口[41]。因此，将一般人口的就业率应用于高残疾比例的人群，如WD患者，可能导致高估生产力损失。未来的研究应结合更详细的数据，包括年龄、就业状况和功能限制，以提高WD经济负担评估的准确性。

结论

观察到的2019年韩国WD患病率为每千人0.028例，与全球估计一致。在韩国WD患者中，21.5%生活在残疾中，其中54.5%被归类为重度残疾。此外，68.7%的WD患者经历了并发症，进一步增加了疾病负担。从社会角度看，WD的全因年度人均成本估计为6297美元。有并发症的患者面临显著更高的成本，神经和精神并发症分别导致3.3倍和2.8倍的成本增加。这些并发症是整体社会成本的主要驱动因素，强调了改善管理策略的必要性。

(全文结束)