法布里病靶器官损伤的研究现状

Editorial: Target Organ Damage in Fabry Disease

引言

过去25年间，随着治疗手段的出现，针对法布里病（Fabry Disease, FD）的研究显著增长。目前，已有的巩固疗法包括酶替代疗法和伴侣分子疗法，而基因疗法和底物补充疗法等实验性治疗正逐步进入临床领域。

随着临床医生和研究人员对该疾病的认识加深，确诊病例数量增加，同时在GLA基因（编码GalA）中发现了越来越多的致病突变。截至目前，已有超过1500种突变被报道，且这一数字仍在增长。其中一些突变对疾病的影响明确，而另一些则具有不确定的临床意义（1）。

随着更多临床案例的研究，FD临床表现的异质性愈发明显。基因型与表现型之间的关系比最初设想的更为复杂，即使存在相似甚至完全相同的突变，不同靶器官可能受到不同程度的影响，尤其是对于意义不明的变异。值得注意的是，由于GLA基因位于X染色体上，男性和女性在临床表现上存在显著差异（2）。男性通常表现出更严重的疾病表型，靶器官受累更广泛，生存期更短；而女性往往表现为较轻的病程和更长的预期寿命（3）。这表明，男性和女性法布里病患者的管理策略应有所不同，正如Tuttolomondo等人所指出的。

上述内容表明，FD的发病机制可能比传统认知更为复杂。在经典观点中，心脏、肾脏、大脑、肠道和血管等靶器官的损伤是由于细胞内三己糖酰基鞘脂（Gb3）的积累导致的，这种积累引发细胞功能障碍，最终导致器官功能丧失（4）。然而，这种观点假设了Gb3在细胞内的显著积累，但在某些情况下，这种积累可能微乎其微甚至完全不存在。尽管溶酶体功能障碍可以被视为细胞功能障碍的起点，但其他机制也需要考虑，这些机制可能加速或延缓与疾病相关的靶器官损伤的发生（5）（图1）。

图1. 近年来，随着研究论文数量的增加，法布里病的复杂性逐渐显现，表现为中间表型、靶器官受累的差异以及基因型与表现型之间的非单一关系。性别是这种变异的一个决定因素；其他新机制也可能作为潜在的修饰因子。

在本期关于法布里病靶器官损伤（Target Organ Damage, TOD）的研究专题中，我们聚焦于当前对临床表现的解读。12篇论文，由超过100位作者撰写，在撰写本社论时已获得超过18,000次总浏览量，证明了对该疾病的新一轮关注。

心脏

心脏是法布里病中最常被研究的靶器官。在本研究专题中，超声心动图（cardiac US）仍然是评估FD心脏损伤最简便且最容易获取的方法。所有心脏结构，如左心室、左心房、主动脉、右心部分及心脏瓣膜，都可能出现形态和功能异常。Conte等人指出，标准超声心动图在描述FD心肌病特征方面具有关键作用，并对此主题进行了全面综述。此外，超声心动图评估是支持医生进行随访和风险分层的重要影像学方法。Spinelli等人建议，组织多普勒成像和斑点追踪超声心动图（STE）技术能够检测左心室（LV）收缩和舒张功能的亚临床变化，特别是整体纵向应变和圆周应变梯度的降低。这些技术还可用于评估右心房和右心室的参与情况，这些变化往往先于肥厚的发生。Lillo等人通过对右心房进行STE分析，发现FD患者的右心房应变值及其所有应变阶段均受损。在未出现左心室肥厚（LVH）的FD患者中，右心房储库和收缩应变显著降低。因此，右心房可作为监测FD心脏靶器官损伤的另一个候选参数。

事实上，分析心脏结构异常的最先进技术是磁共振成像（MRI），它能够深入了解法布里病患者的心脏肥厚特征。Tondi等人研究表明，乳头肌肥厚在FD中更为显著，二尖瓣解剖结构的改变随着FD进展逐渐恶化。这些发现强调了乳头肌肥厚和二尖瓣解剖异常作为FD心脏受累早期标志物的重要性，并建议在肥厚性心肌病患者的常规心脏磁共振（CMR）检查中评估这些指标。

最后，FD常伴随需要监测的心律失常。为此，Roy等人证明，无论是否存在LVH，植入式循环记录仪都有助于探索疾病的影响。

肾脏

肾功能衰竭是FD靶器官损伤的另一种典型表现。Rozenfeld等人专注于肾纤维化，认为它是多种损伤的最终结果，包括炎症、细胞迁移、分化和细胞外基质生产的增加。在法布里肾病中，这些效应发生在肾小管内，起因是溶酶体功能障碍和Gb3-LysoGb3活性的破坏。与此同时，线粒体功能障碍导致依赖健康能量代谢才能正常运作的肾小管细胞成为肾脏中最早受损的细胞。因此，肾小管上皮细胞和间质空间在法布里肾病的启动和进展中起着重要作用，并可能参与肾损伤的病理发生。

疲劳

De Marco等人和Gambardella等人认为，能量代谢也是FD患者疲劳和运动耐力下降的机制之一。疲劳通常是早期且独立的症状，可能是由心脏和肺功能障碍以及骨骼肌损伤引起的。在FD中，骨骼肌生物能量改变（如线粒体损伤、代谢灵活性降低和糖酵解增加）可以解释疲劳现象。其他机制如炎症、肌肉萎缩以及血管和神经功能障碍也进一步加剧了症状。心肺运动测试和乳酸、mitomiRs等生物标志物有助于对FD患者的临床状况进行分层。酶替代疗法提供的缓解有限，而个性化的运动计划可能提供更针对性的方法来改善患者护理和生活质量。

炎症和内皮功能

炎症是FD靶器官损伤的一种新兴机制。根据Kurdi等人的综述，炎症的主要触发因素是鞘脂的积累，这是由于α-半乳糖苷酶缺乏引起的，从而引发细胞应激。急性、慢性和解决阶段是一个连续过程，而不是严格区分的阶段，尽管每个阶段都有公认的标志。先天免疫和适应性免疫反应之间也存在重叠，提示FD具有自身炎症成分。炎症可能是FD内皮功能障碍的潜在机制，可以通过血清VEGF水平进行监测。根据Lund等人的研究，该参数与FD患者的肾和心脏损伤标志物相关，可视为内皮功能障碍的有用生物标志物。

结论

尽管对FD的研究仍有许多问题有待解答，但它已经开辟了新的研究领域。本期研究专题的成功表明，有必要推出“Frontiers in Research Topic: Target Organ Damage in Fabry Disease 2.0”以继续推动研究。

(全文结束)