APOE ε4变体揭示阿尔茨海默病以外的隐藏风险因素

APOE ε4 variant reveals hidden risk factors beyond Alzheimer’s

一项开创性研究揭示了单一基因变体如何塑造大脑和血液的免疫环境，为阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和其他神经退行性疾病的早期检测和干预提供了新的机会。

研究链接：APOE ε4携带者在神经退行性疾病中共享免疫相关蛋白质组变化。图片来源：Andrii Vodolazhskyi / Shutterstock

在最近发表于《自然医学》杂志的一项研究中，研究人员发现了一种与载脂蛋白E ε4变体（APOE ε4）相关的保守免疫特征，这种特征存在于脑脊液（CSF）、大脑和血浆中，无论是否存在神经退行性疾病。

APOE ε4基因是晚发性阿尔茨海默病（AD）最重要的遗传风险因素。然而，越来越多的证据表明APOE ε4携带可能在其他神经退行性疾病中发挥作用。APOE ε4与帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）的较低发病年龄和较高风险有关。APOE ε4还与PD患者的认知能力下降和认知衰退速度加快有关，增加了PD痴呆（PDD）的风险。

尽管APOE ε4有不利影响，但对其生物学机制以及其在不同神经退行性疾病中的变化知之甚少。本文将其置于“拮抗性多效性”的进化概念框架内，认为该基因的促炎作用可能在年轻时对抵抗传染病有益，但随着年龄增长变得有害。此前，作者报告称，APOE ε4携带者在轻度认知障碍和AD中无论认知状态如何，都共享一种促炎性蛋白质组特征。这种特征是否适用于其他神经退行性疾病仍未知。

研究与发现

本研究探讨了APOE ε4携带者的系统性蛋白质组变化及其在神经退行性疾病中的影响。首先，利用全球神经退行性蛋白质组学联盟（GNPC）数据集的SomaScan蛋白质组数据进行脑脊液蛋白质组分析，这些数据反映了现实世界中的临床异质性。研究对象包括AD、PD或对照组（非受损）个体。通过互信息分析，研究人员在非受损对照组中发现了229种与APOE ε4相关的脑脊液蛋白质。

分类和回归树（CART）模型显示，这229种蛋白质能够区分PD和AD中的APOE ε4携带者和非携带者。对APOE ε4蛋白的功能富集分析显示，其在凋亡、病毒过程、蛋白质折叠和磷酸化、RNA/DNA过程、细胞过程和节律性方面显著富集。

进一步的免疫特异性过程分析显示，APOE ε4在各种感染相关通路中富集，包括疱疹、流感A、肝炎、麻疹和EB病毒（EBV）。B细胞、T细胞和炎症信号级联的显著富集也被观察到。免疫细胞亚型富集分析显示，APOE ε4在中间和非经典单核细胞中的富集最为显著。

在适应性免疫细胞中，记忆CD8 T细胞、调节性T（Treg）细胞和记忆CD4 T细胞的富集最为显著。此外，γδ T细胞和自然杀伤（NK）细胞也显示APOE ε4富集。在肝脏中，细胞类型特异性富集分析显示，库普弗细胞和肝细胞的APOE ε4富集最为显著。

研究人员进一步检查了APOE ε4脑脊液蛋白质组变化是否反映在血浆中，并利用GNPC数据集对AD、PDD、FTD、PD、ALS和非受损对照组进行了血浆蛋白质组分析。在非受损对照组中识别出58种与APOE基因型相关的血浆蛋白质。CART建模显示，这58种蛋白质能够强烈区分APOE ε4携带者和非携带者在神经退行性疾病中的差异，并且这一特征在不同性别和种族群体中保持一致。

APOE ε4血浆过程在生物过程中显著富集，包括蛋白质过程、细胞过程、病毒过程、DNA/RNA过程和凋亡。病毒过程在血浆和脑脊液中都显著富集。这得到了感染和免疫通路中类似富集的支持，包括肝炎和EBV。中间和非经典单核细胞和嗜碱性粒细胞在先天免疫细胞中富集APOE ε4蛋白。

在适应性免疫细胞中，NK细胞、γδ T细胞、记忆CD8 T细胞和幼稚CD8 T细胞富集APOE ε4蛋白。在肝脏中，T细胞和库普弗细胞主要富集，而肝细胞显示很少富集。这些数据表明，在APOE ε4携带者和非携带者中，脑脊液中检测到的基因型特异性蛋白质组变化也在血浆中得到反映。

此外，研究团队探讨了APOE ε4携带者和非携带者的大脑中是否反映了外周蛋白质组变化。为此，他们利用了来自AD、FTD、PD、PDD、ALS和非受损个体的背外侧前额叶皮层（dlPFC）蛋白质组数据，作为AD加速药物合作伙伴计划（AMP-AD）UPenn蛋白质组学研究的一部分。通过互信息分析，在dlPFC中识别出248种APOE ε4蛋白。

功能富集分析显示，在血浆和脑脊液中识别的三个主要生物过程（病毒过程、凋亡和蛋白质折叠）在APOE ε4携带者的dlPFC中也显著富集。血浆和脑脊液中四个最显著富集的免疫通路也在APOE ε4携带者中独立于疾病识别：乙型肝炎、EBV、大肠杆菌感染和病毒致癌作用。重要的是，研究发现这种大脑特征独立于标志性的神经退行性病理，包括β淀粉样蛋白、tau、TDP-43和α突触核蛋白，强化了APOE ε4效应是一种根本的脆弱性，而不是疾病特异性蛋白聚集的直接结果。

一项意外发现挑战了关键生物标志物

在一项显著且“意外的发现”中，研究显示血浆神经丝轻链（NEFL）水平，一种广泛使用的神经退行性生物标志物，在APOE ε4携带者中始终较低。作者指出，这与一些先前的研究相矛盾，并“提出了关于NEFL作为单一生物标志物可靠性的重大问题”，表明其水平可能受到APOE ε4相关的代谢因素或血脑屏障清除的影响。

最后，进行了相关网络分析，以研究PDD、PD、AD和非受损APOE ε4携带者中APOE ε4蛋白与临床、人口统计学和生活方式因素之间的关系。他们识别了APOE在神经退行性疾病中的疾病特异性关系。APOE与AD中的种族和性别、PD中的糖尿病、非受损对照组中的年龄、高血压和体重指数以及PDD中的慢性阻塞性肺疾病和静息心率有关。然而，作者警告说，由于研究是横断面的，他们“无法推断因果关系”，因为这些临床因素可能是神经退行性疾病的后果，而不是原因。

结论

研究结果显示，APOE ε4携带者在血浆、脑脊液和大脑中共享一种独特的蛋白质组特征，无论是否存在神经退行性疾病。这种特征与循环免疫细胞的富集和促炎性免疫失调有关。作者提出了一个具体的机制，认为过度活跃的外周免疫细胞可能与血脑屏障（BBB）相互作用并破坏其功能，从而引发神经炎症。然而，蛋白质组特征内的蛋白质与临床、人口统计学和生活方式因素在神经退行性疾病中特异性相关。

这表明APOE ε4赋予了一种系统性的生物脆弱性，这对神经退行性疾病至关重要但不充分，强调了需要考虑基因-环境相互作用。作者也承认了一些局限性，包括“缺乏经过验证的生物标志物”来确认所有临床诊断，以及“缺乏对常规炎症标志物如C反应蛋白的直接测量”，这些应在未来的研究中解决。

总体而言，结果重新定义APOE ε4为一种多效性免疫调节因子，而不仅仅是一个AD特异性风险基因，为跨神经退行性疾病的早期干预策略和精准生物标志物开发奠定了基础。研究最后呼吁该领域进行概念上的转变，从仅仅识别遗传风险位点“转向对已知变体的功能表征”，并为未来研究这些复杂相互作用制定了路线图。

参考文献：

• Shvetcov A, Johnson ECB, Winchester LM, et al (2025). APOE ε4携带者在神经退行性疾病中共享免疫相关蛋白质组变化。自然医学。DOI: 10.1038/s41591-025-03835-z https://www.nature.com/articles/s41591-025-03835-z

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