视网膜母细胞瘤，NOSRetinoblastoma, NOS
编码XH8WC7
核心定义
视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma, NOS）的综合解析
一、组织病理学详细特征
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显微镜下核心表现
- 菊形团（Flexner-Wintersteiner菊形团）：肿瘤细胞呈放射状排列，中心为细胞核，周围细胞质丰富，形成特征性“靶环”结构。
- 玫瑰花样结构（Rosettes）：肿瘤细胞围绕中央血管或胶原束排列，形成花瓣状结构。
- 片状或巢状增生：肿瘤细胞呈片状、巢状或条索状分布，胞质淡染，核大深染，可见病理性核分裂象。
- 钙化和坏死：肿瘤内常见钙化灶及液化坏死区域，坏死区周围可见炎性细胞浸润。
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免疫组化特征
- 阳性标记物：
- SALL4（强阳性，特异性标志物）
- OCT3/4（胚胎干细胞标记物，提示未分化性）
- Vimentin（间叶分化标记物）
- CD99（部分病例阳性）
- 阴性标记物：通常不表达黑色素标记物（如HMB-45）、神经节细胞标记物（如NeuN）。
- 阳性标记物：
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分子病理特征
- RB1基因突变：约80%病例存在13号染色体q14区RB1基因失活（突变或杂合性丢失），导致RB蛋白功能丧失。
- 其他基因改变：
- MYCN扩增：与肿瘤侵袭性及预后不良相关。
- 6p染色体缺失：提示高危生物学行为。
- TP53突变：与继发性恶性肿瘤（如骨肉瘤）风险增加相关。
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鉴别诊断
- Coats病：单眼发病，以视网膜血管异常、渗出性视网膜脱离及胆固醇结晶沉积为特征，无实性肿瘤。
- 转移性眼内炎：病史中有全身感染，表现为前房积脓、玻璃体脓肿，无钙化或菊形团结构。
- 早产儿视网膜病变（ROP）：早产儿病史，表现为视网膜血管发育异常，无实性占位。
- 脉络膜骨瘤：钙化灶明显，免疫组化不表达SALL4/OCT3/4。
二、肿瘤性质
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分类
- WHO分类：属于“视网膜母细胞瘤”（WHO Ⅳ级恶性肿瘤），为儿童最常见的原发性眼内恶性肿瘤。
- 遗传类型：
- 遗传型（40%）：双侧或单侧多灶性，常伴RB1基因胚系突变。
- 散发型（60%）：单侧单灶性，由RB1基因体细胞突变引起。
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生物学行为
- 局部侵袭性：沿视神经蔓延至颅内，或穿透巩膜形成眶内转移。
- 转移倾向：晚期可发生全身转移（骨髓、肝、肺），但相对少见。
三、分化、分期与分级
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分化程度
- 未分化型：菊形团及玫瑰花样结构明显，预后较差。
- 部分分化型：可见视网膜样分化（如视杆细胞样结构），预后相对较好。
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分期
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IRC分期系统（国际眼内视网膜母细胞瘤分类）： 分期 特征 预后 Ⅰ期 单灶肿瘤，直径≤3mm，未侵及黄斑或视乳头 保存眼球率高 Ⅱ期 肿瘤直径3-10mm，或位置靠近黄斑/视乳头 需积极局部治疗 Ⅲ期 肿瘤直径>10mm，或合并视网膜脱离/玻璃体受累 高风险局部复发 Ⅳ期 眼外扩散（如眶内或视神经侵犯） 预后极差 Ⅴ期 全身转移（如骨髓、肺） 极少存活
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四、进展风险评估
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临床高危因素
- 双眼受累、家族史、发病年龄<1岁。
- 肿瘤体积大（直径>10mm）、多灶性病变。
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病理高危因素
- RB1基因缺失伴MYCN扩增。
- 肿瘤侵犯视神经或脉络膜。
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复发与转移风险
- 局部复发：与治疗不彻底或残留肿瘤相关。
- 远处转移：多发生于晚期（Ⅳ/Ⅴ期），5年生存率<5%。
五、临床管理建议（可选）
- 治疗原则：以挽救生命为首要目标，兼顾眼球/视力保留。
- 方法选择：
- 局部治疗：激光光凝、冷冻、动脉化疗栓塞（适用于早期病变）。
- 全身化疗：用于控制广泛病变或转移，常用药物包括卡铂+依托泊苷+拓扑替康。
- 手术：眼球摘除术（Ⅲ期及以上）或眶内容剜除术（眼外扩散）。
总结
视网膜母细胞瘤是儿童眼内最具侵袭性的恶性肿瘤，以RB1基因失活为核心驱动事件，组织病理学特征明确。早期诊断（如白瞳症筛查）及IRC分期指导下的多模式治疗可显著改善预后，但需警惕高危分子标志物（如MYCN扩增）及遗传型患者的长期随访需求。
参考文献
- Mendoza PR, et al. The Biology of Retinoblastoma. Prog Mol Biol Transl Sci. 2015;134:503-16.
- Zhang Y, et al. Retinoblastoma: Current Management and Future Perspectives. Ophthalmology. 2020;127(3):345-357.
- Shields CL, et al. Intraocular Retinoblastoma: Update on Diagnosis and Treatment. Ophthalmology. 2018;125(3):399-411.