未特指的先天性神经递质代谢缺陷Unspecified Inborn errors of neurotransmitter metabolism

关键词

与遗传变性性疾患相关的肌张力障碍（ICD-11 8A02.12）诊断标准、辅助检查及实验室参考值

一、诊断标准

1. 金标准：

   • 基因检测阳性：
     • 检出特定致病基因突变（如Huntington病HTT基因CAG重复扩增；Wilson病ATP7B基因突变；DRPLA的ATN1基因突变等）。
   • 神经病理学证据：
     • 脑组织活检显示特征性病理改变（如亨廷顿病尾状核神经元丢失；Wilson病铜沉积；NBIA的脑铁沉积）。

2. 必须条件：

   • 核心运动障碍：
     • 持续性肌张力障碍（不自主肌肉收缩导致异常姿势或重复运动）。
   • 神经退行性证据：
     • 至少合并下列一项：
       ✓ 进行性认知功能减退
       ✓ 锥体束征（腱反射亢进、病理反射阳性）
       ✓ 小脑性共济失调

3. 支持条件：

   • 遗传学证据：
     • 家族史符合常染色体显性/隐性或X连锁遗传模式。
   • 影像学特征：
     • MRI显示基底节异常（如亨廷顿病尾状核萎缩；Wilson病基底节T2高信号；NBIA的苍白球铁沉积）。
   • 血清/尿生物标志物：
     • Wilson病：血清铜蓝蛋白<200 mg/L，24小时尿铜>100 μg
     • 尼曼-皮克病C型：血壳三糖苷酶活性升高

二、辅助检查

检查项目树：

┌─基因检测（一级检查）
│ ├─Sanger测序（已知单基因病变）
│ └─全外显子组测序（未明确突变类型）
├─神经影像学（二级检查）
│ ├─MRI（常规序列+T2*/SWI检测铁沉积）
│ └─PET（评估脑代谢异常）
├─神经生理评估（三级检查）
│ ├─脑电图（排除癫痫性活动）
│ └─诱发电位（评估传导通路完整性）
└─代谢筛查（支持性检查）
├─血清铜代谢全套（Wilson病）
└─溶酶体酶活性检测（NPC等）

判断逻辑：

• 基因检测优先用于有明确家族史或典型表型者，阴性结果需结合影像学重新评估。
• MRI的T2加权像对基底节病变敏感：
  • "虎眼征"（苍白球前部低信号+后部高信号）提示PKAN（PANK2突变）。
  • 丘脑枕部高信号提示DRPLA。
• PET代谢显像：
  • 亨廷顿病早期可见尾状核葡萄糖代谢降低。

三、实验室参考值

1. 基因检测：

   • 致病性判定：
     • HTT基因CAG重复≥40次（亨廷顿病确诊阈值）。
     • ATP7B基因检出2个致病突变（Wilson病确诊依据）。

2. 铜代谢检测：

   • Wilson病关键指标：
     • 血清铜蓝蛋白：<200 mg/L（正常值200-600 mg/L）。
     • 24小时尿铜排泄：>100 μg/24h（正常<40 μg）。

3. 溶酶体功能检测：

   • NPC诊断：
     • 成纤维细胞中胆固醇酯化率<对照的50%。
     • 血壳三糖苷酶活性>10 nmol/h/mg（正常<6.5）。

4. 脑脊液分析：

   • 神经递质代谢物：
     • 亨廷顿病：GABA水平降低（<150 nmol/L）。
     • DRPLA：谷氨酸水平升高（>8 μmol/L）。

四、鉴别诊断要点

• 药物性肌张力障碍：无进行性神经退行表现，停药后改善。
• 肌张力障碍叠加综合征：缺乏明确遗传退行证据。
• 代谢性肌张力障碍：急性发作，纠正代谢异常后症状可逆。

参考文献：

1. 《运动障碍疾病诊疗指南》（国际运动障碍学会，2023）
2. OMIM数据库（#143100 Huntington病；#277900 Wilson病）
3. 《神经遗传病学》（第5版，Elsevier出版）