三羧酸循环紊乱Disorders of the citric acid cycle
编码5C53.1
关键词
索引词Disorders of the citric acid cycle、三羧酸循环紊乱、TCA[三羧酸]循环障碍、三羧酸循环障碍、Krebs循环障碍、克雷布斯循环障碍、延胡索酸酶缺乏症、富马酸尿症、α-酮戊二酸脱氢酶缺乏症、2-氧代戊二酸缺乏症、戊二酸尿症、顺乌头酸酶缺乏症
同义词Tricarboxylic acid cycle disorders、Krebs cycle disorders、TCA - [Tricarboxylic acid] cycle disorders
缩写TCA循环障碍
三羧酸循环紊乱的临床与医学定义及病因说明
临床与医学定义
三羧酸循环（Tricarboxylic Acid Cycle, TCA cycle），也称为Krebs循环或柠檬酸循环，是需氧生物体内普遍存在的一种关键代谢途径，负责将糖类、脂肪和蛋白质等营养物质分解过程中产生的乙酰辅酶A进一步氧化为二氧化碳并产生能量。三羧酸循环紊乱是指由于该循环中某一或多个步骤的功能缺陷所导致的一系列先天性代谢疾病，这些功能障碍影响了细胞能量生成及其正常代谢过程。
病因学特征
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基因突变机制：
- 三羧酸循环紊乱主要由编码参与TCA循环的关键酶或其辅因子合成相关蛋白的基因发生突变引起。例如，富马酸尿症是由延胡索酸酶缺乏导致，而α-酮戊二酸脱氢酶缺乏症则是由于相应酶复合体中的一个亚基基因突变所致。
- 突变类型多样，包括错义突变、无义突变、剪接位点变异等，均可导致蛋白质功能受损或完全丧失，从而干扰正常的代谢流。
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生化路径异常：
- 底物累积与产物减少：特定酶活性下降或缺失使得前体物质无法被有效转化为下游产物，造成上游中间体积累，并可能溢出进入血液形成有毒代谢物；同时下游能量分子如ATP生成不足，影响全身各器官系统尤其是大脑和心脏的能量供应。
- 旁路激活与补偿机制失效：某些情况下，机体尝试通过激活其他代谢途径来补偿受影响环节的功能损失，但当替代路径不足以维持生理需求时，则会出现代谢失衡症状加重的情况。
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遗传模式：
- 绝大多数三羧酸循环紊乱遵循常染色体隐性遗传模式，少数情况下表现为X连锁隐性遗传。因此，家族史中有类似病例者患病风险较高。
- 患者通常在新生儿期或儿童早期即表现出明显症状，但也存在迟发形式，成年后才首次诊断的情况亦有报道。
病理机制
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细胞水平损伤：
- 长时间暴露于异常高的有机酸浓度下可直接损害线粒体结构完整性及其膜电位稳定性，进而抑制电子传递链效率，加剧氧化应激状态，最终导致细胞凋亡或坏死。
- 脑组织尤其脆弱，因为神经元高度依赖稳定的葡萄糖代谢供能；当TCA循环受阻时，不仅影响神经传导速度，还会促进兴奋性毒性作用，诱发癫痫发作甚至智力发育迟缓等问题。
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系统性效应：
- 伴随能量危机而来的是全身多系统功能障碍，比如肝脏解毒能力下降引发黄疸、肾小管重吸收功能障碍导致电解质失衡、心肌收缩力减弱造成心力衰竭等严重并发症。
- 在一些特殊类型的TCA循环紊乱中（如顺乌头酸酶缺乏症），还观察到免疫反应异常增强的现象，这可能是由于代谢紊乱间接改变了免疫细胞内环境所致。
参考文献：基于对三羧酸循环紊乱相关的基因组学、代谢组学以及临床表现的研究报告。请注意，具体文献引用需要根据最新的科研成果进行更新以保证信息准确性。