α地中海贫血相关综合征Alpha thalassaemia related syndromes

关键词

α地中海贫血相关综合征的临床与医学定义及病因说明

临床与医学定义

α地中海贫血相关综合征（Alpha thalassaemia related syndromes）是一组以α-地中海贫血为核心特征，伴随其他系统异常的遗传性疾病。这些综合征由α珠蛋白链合成障碍及伴随的特定基因异常引起，主要分为以下三种类型：

1. α-地中海贫血-智力缺陷综合征，X连锁（ATR-X综合征）
2. 16p相关α-地中海贫血伴智力缺陷综合征（原表述中未明确染色体定位，易引发歧义）
3. α-地中海贫血-骨髓增生异常综合征（ATMDS）

此类疾病的共同特征是α珠蛋白链合成减少、红细胞异常及多系统受累，但具体临床表现和遗传机制存在显著差异。

病因学特征

1. 遗传机制：

   • α-地中海贫血主要由16号染色体短臂（16p13.3）的α珠蛋白基因簇（HBA1/HBA2）缺失或突变引起，呈常染色体隐性遗传。正常人群每条16号染色体含两个α珠蛋白基因（共4个）。
   • 非缺失型突变（如点突变）亦可导致α链合成障碍，需通过基因测序鉴别。

2. 各亚型特异性机制：

   • ATR-X综合征：由X染色体（Xq21.1）的ATRX基因（染色质重塑基因）致病性变异引起，与α珠蛋白基因调控异常相关，表现为X连锁隐性遗传。
   • 16p相关α-地中海贫血伴智力缺陷综合征：因16号染色体大片段缺失累及α珠蛋白基因及相邻基因（如SOX8），导致α地中海贫血合并神经发育异常。
   • ATMDS：与体细胞获得性突变（如体细胞性ATRX突变或表观遗传异常）相关，表现为克隆性造血异常及骨髓增生异常特征。

病理机制

1. 血红蛋白异常与红细胞破坏：

   • α链缺乏导致β链过剩，形成β4四聚体（HbH），或胎儿期γ链过剩形成γ4四聚体（Hb Bart’s）。HbH易氧化沉淀形成包涵体，引发慢性溶血；Hb Bart’s氧亲和力极高，可致胎儿严重缺氧。

2. 红细胞形态与功能异常：

   • 红细胞膜因包涵体损伤导致变形性下降，出现靶形红细胞、碎裂红细胞及小细胞低色素性贫血。
   • 慢性溶血可继发脾功能亢进、胆石症及髓外造血。

3. 多系统损害机制：

   • ATR-X综合征：ATRX蛋白参与染色质重构及基因表达调控，其缺陷导致神经发育异常、泌尿生殖系统畸形及α地中海贫血。
   • ATMDS：克隆性造血异常可进展为骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）。

临床表现

1. 核心症状：

   • 贫血：严重程度取决于功能性α基因数量，从静止型（1个基因缺失）到HbH病（3个基因缺失）不等。
   • 溶血体征：黄疸、脾肿大、尿胆原升高。

2. 亚型特异性表现：

   • ATR-X综合征：重度智力障碍、肌张力低下、特殊面容（眼距宽、鼻梁扁平）、泌尿生殖系统畸形。
   • 16p相关综合征：轻-中度智力障碍、生长发育迟缓，α地中海贫血程度与缺失范围相关。
   • ATMDS：难治性血细胞减少、病态造血、向血液系统恶性肿瘤转化风险增高。

参考文献：《血液学》、《遗传学》等相关教科书和研究文献。