新型减肥药物目标：显著效果且无严重胃肠道副作用

New Weight-Loss Drug Aims for Results Without Harsh GI Effects

一种新型双激动剂GLP-1正在展现出无需依赖胃肠道副作用和食欲抑制即可实现减重的效果。我们采访了相关公司以了解更多内容。

在众多下一代减肥药物的研发管线中，位于马萨诸塞州的MetaVia公司的长效胰高血糖素样肽类似物DA-1726正迅速而低调地发展。这一研发由首席执行官Hyung Heon Kim领导，其战略目标是通过采用3:1 GLP-1与胰高血糖素比例的双激动剂疗法重塑代谢药物研发范式。我们与Kim进行了交流，了解迄今为止取得的令人鼓舞的成果。

DA-1726激活了两种受体——胰高血糖素和胰高血糖素样肽-1。为什么选择3:1的比例？

GLP-1/胰高血糖素双激动剂的概念并不新颖；自2010年代中期以来，相关研发一直在进行。事实上，一款候选药物曾进入II期临床试验用于治疗2型糖尿病，但未能达到终点。从这些早期尝试中，我们学到的关键点在于GLP-1与胰高血糖素活性之间的比例至关重要。GLP-1降低血糖，而胰高血糖素则倾向于升高血糖。过多的一方可能会抵消另一方的作用。

我们的研究中心测试了多种比例。通过广泛的临床前测试，尤其是在动物模型中，我们发现3:1的GLP-1与胰高血糖素平衡能够让两种激动剂协同作用。我们还研究了竞争对手的数据。例如，Altimmune公司的pemvidutide采用了1:1的比例，但未能实现有意义的血糖控制。相反，一些GLP-1占比更高的候选药物（如6:1或8:1）在临床环境中也未能带来成比例的降糖效果。

更多的GLP-1并不一定意味着更好的结果。关键在于找到正确的平衡。我们相信3:1的比例能让两条通路有效协作，早期的人体数据也支持这一点。

您的I期研究中，参与者仅在四周内便显著减重。为何减重如此迅速？

令人兴奋的是，这种早期的减重并非主要由食欲抑制驱动。许多基于GLP-1的疗法会导致恶心、早期饱腹感和腹泻，从而减少食物摄入并导致水分流失。但在我们的研究中，大多数患者直到第三或第四次给药才报告食欲相关的副作用，而减重却更早开始。

这支持了我们的假设，即减重不仅仅是由于吃得少。在动物实验中，接受DA-1726治疗的小鼠比对照组吃了更多食物，但体重减轻相同。这表明存在一种代谢机制，尤其是胰高血糖素驱动的脂肪氧化和通过GLP-1改善的血糖控制。

换句话说，我们看到了脂肪减少的强烈信号，而不仅仅是食物厌恶。

许多减肥药物会引起胃肠道（GI）问题。您在DA-1726中观察到了什么？

GLP-1和胰高血糖素激动剂以其胃肠道副作用著称。而DA-1726的不同之处在于其副作用短暂且轻微。大多数胃肠道相关事件仅发生在首次给药后，复发率极低。例如，仅有两名患者报告恶心，且无人在第二次给药后出现此症状。呕吐仅限于两名受试者在首次给药后发生，之后仅一人再次出现。

最重要的是，100%的参与者完成了为期四周的试验，这在早期肥胖症研究中非常罕见。

接下来是什么？

我们计划进行一项为期12周的开放标签I期III部分研究，使用32mg剂量——无需滴定。我们还将针对一个特殊群体：GLP-1疗法的早期退出者。这些患者通常拥有强大的保险覆盖和动机，但无法耐受副作用。如果DA-1726对这一群体表现出良好的耐受性，它可能打开20-30%的肥胖市场。

我们还在探索战略合作伙伴关系，以扩大生产和全球影响力。此外，与其他双激动剂不同，DA-1726显示出显著的降糖活性，这为其未来在2型糖尿病治疗中的开发提供了支持。由于胰高血糖素直接作用于肝脏，它还有潜力用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）及其他与肝脏相关的代谢紊乱。

您如何处理长期安全性问题？

我们非常关注长期使用的问题，包括胰腺炎和长期GLP-1耐受性，但我们并不追求终身使用。GLP-1类药物一年内的平均退出率约为70%。我们的目标是在12周内实现显著减重。如果患者能在该时间内减掉10-15%的体重，他们就不需要无限期服用我们的药物。我们将其视为一种间歇性治疗模式，而非慢性治疗。

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