胆汁酸合成缺陷伴胆汁淤积Bile acid synthesis defect with cholestasis

关键词

后配组

注：后配组是ICD-11中的组合模式，通过补充内容更精准描述疾病特征或致病原因。此处非完整版本,详细可自行查阅ICD11官网

胆汁酸合成缺陷伴胆汁淤积的临床与医学定义及病因说明

临床与医学定义

胆汁酸合成缺陷伴胆汁淤积是一组罕见的遗传性代谢紊乱疾病，由参与胆汁酸合成的关键酶遗传性缺陷引起。这类疾病表现为婴儿期或儿童期出现的胆汁淤积、肝功能障碍及脂溶性维生素吸收不良，部分类型可合并神经系统异常。胆汁酸合成途径中特定酶的活性丧失导致胆固醇向初级胆汁酸转化受阻，异常代谢产物蓄积并引发肝细胞损伤。目前已明确至少8种酶缺陷类型，包括3β-羟基-Δ5-C27-类固醇氧化还原酶缺乏症（1型）、Δ4-3-氧甾醇-5β-还原酶缺乏症（2型）等。

病因学特征

1. 遗传基础：

   • 遵循常染色体隐性遗传模式，少数类型为常染色体显性遗传（如氧甾醇7α-羟化酶缺陷）。
   • 总体发病率约1-2/100,000活产儿，占婴儿胆汁淤积性疾病的1%-2%；其中固醇27-羟化酶缺陷（CYP27A1基因突变）在部分人群中的发生率可达1/70,000。

2. 关键酶缺陷：

   • 涉及胆汁酸经典合成途径（中性途径）与替代途径（酸性途径）中的关键酶功能缺失。
   • 明确致病基因包括HSD3B7（1型）、AKR1D1（2型）、CYP7B1（3型）等，不同基因缺陷对应特异性代谢异常。
   • 酶缺陷导致异常胆汁酸前体（如7α-羟基-4-胆甾烯酸）蓄积，干扰胆汁分泌并诱发肝内胆汁淤积。

病理机制

1. 胆汁酸代谢紊乱：

   • 正常胆汁酸通过负反馈调节抑制肝内胆固醇7α-羟化酶活性，缺陷导致中间代谢物异常蓄积，抑制胆汁酸合成并加重胆固醇沉积。
   • 毒性中间产物（如单羟基胆汁酸）损伤胆小管膜，降低胆汁酸依赖性胆汁流。

2. 肝细胞损伤：

   • 蓄积的异常代谢物诱发线粒体功能障碍与氧化应激，导致肝细胞凋亡及门静脉周围纤维化。
   • 长期胆汁淤积可进展为胆管稀少、肝硬化甚至肝衰竭。

3. 肠肝循环破坏：

   • 初级胆汁酸合成不足导致肠道内次级胆汁酸减少，影响脂肪乳化及脂溶性维生素（A、D、E、K）吸收。
   • 维生素K缺乏可致凝血障碍，维生素D缺乏则引发佝偻病或骨软化症。

临床表现

1. 新生儿期/婴儿期起病：

   • 持续性黄疸（直接胆红素升高为主）、陶土样便、深色尿。
   • 生长迟缓伴脂肪泻，部分患儿出现出血倾向（维生素K缺乏）。

2. 肝外表现：

   • 特定类型伴随特征性症状：如固醇27-羟化酶缺陷可致脑腱性黄瘤病（白内障、早发动脉粥样硬化、小脑共济失调）。
   • 维生素E缺乏相关神经病变（深感觉障碍、反射消失）。

3. 实验室及影像学：

   • 血清总胆汁酸升高伴异常谱系（如胆酸/鹅去氧胆酸比值倒置）。
   • 尿液中硫酸化胆汁酸前体增多，肝活检可见巨细胞转化及胆管板畸形。

参考文献：丁香园关于先天性胆汁酸合成障碍的概述、百度百科中有关先天性胆汁酸合成障碍的描述及其他相关专业网站提供的资料。