未特指的单亲二倍体Unspecified Uniparental disomies

关键词

未特指的单亲二倍体 (LD45.Z) 的诊断标准、辅助检查及实验室参考值

一、诊断标准

1. 金标准（确诊依据）：

   • 全基因组检测阳性：
     • 通过SNP微阵列（单核苷酸多态性芯片）或全基因组测序检测确认至少一对同源染色体完全来自单一亲本（父源或母源）。
     • 需排除特定染色体（如6、7、11、14、15、20号）的UPD（因其对应已知综合征）。

2. 必须条件（核心诊断要素）：

   • 染色体亲本来源异常：
     • 分子遗传学证据显示某对染色体仅含单一亲本遗传物质（需双亲DNA样本验证）。
   • 排除其他遗传异常：
     • 无染色体缺失/重复、无印记基因相关综合征（如Prader-Willi/Angelman综合征）。

3. 支持条件（临床与遗传学依据）：

   • 临床表现符合：
     • 生长发育迟缓（身高/体重<-2SD）或畸形特征（如面部不对称、皮纹异常）。
     • 神经发育障碍（智力障碍/行为异常）或内分泌紊乱（血糖/激素异常）。
   • 家族史提示：
     • 近亲婚配史或家族中隐性遗传病患者。
     • 辅助生殖技术受孕或高龄妊娠背景（风险升高因素）。

4. 阈值标准：

   • 符合"金标准"即可确诊。
   • 若无全基因组检测，需同时满足：
     • 典型临床表现（≥2项核心症状）
     • 父母验证显示染色体单亲来源

二、辅助检查

检查项目树：
mermaid graph TD A[初步筛查] --> B(染色体核型分析) A --> C(荧光原位杂交-FISH) B --> D[阴性/正常] C --> D D --> E[高级检测] E --> F(SNP微阵列) E --> G(全基因组测序-WGS) F --> H[UPD确认] G --> H H --> I[父母来源验证] I --> J[排除印记染色体] J --> K[最终诊断]

判断逻辑：

1. 染色体核型分析：
   • 解读：排除大片段缺失/重复，但无法检测UPD（分辨率局限）。
   • 关系：阴性结果需升级至SNP微阵列。
2. SNP微阵列：
   • 解读：通过等位基因频率分布识别单亲二倍体（纯合性连续区域>10Mb）。
   • 阈值：覆盖全基因组>90%，分辨率≥50kb。
3. 全基因组测序：
   • 解读：直接分析单核苷酸变异（SNV），精准判定染色体亲本来源。
   • 关系：当SNP微阵列结果不明确时作为补充。
4. 父母DNA验证：
   • 逻辑：必需步骤，确认异常染色体仅源自单一亲本。

三、实验室参考值的异常意义

1. SNP微阵列结果：

   • 异常意义：
     • 检出长片段纯合区域（ROH）→ 提示UPD可能，需父母验证
     • 特定染色体ROH（如15q11-q13）→ 需排除Angelman/Prader-Willi综合征
   • 处理建议：立即启动父母样本比对。

2. 生化指标异常：

   • 甲状腺功能（TSH↑/FT4↓）：
     • 提示内分泌紊乱，可能关联UPD7（母源）或UPD14（父源）。
   • 空腹血糖异常：
     • 可能反映UPD6（父源）相关的短暂新生儿糖尿病风险。

3. 血常规/炎症标志物：

   • 无特异性改变：
     • 白细胞/CRP正常 → 不支持感染性病因，指向遗传缺陷。

4. 影像学关联指标：

   • 骨密度Z值<-2.0（DXA检测）：
     • 提示骨骼发育不良，需排查UPD相关代谢异常。

四、总结

• 确诊核心：依赖SNP微阵列或WGS证实染色体单亲来源，必须结合父母DNA验证。
• 辅助检查路径：从基础核型分析进阶至基因组检测，避免漏诊。
• 实验室解读重点：
  • SNP微阵列的ROH模式是UPD核心指标
  • 生化异常需关联特定染色体UPD风险
  • 影像学异常提示多系统受累可能性

参考文献：

• ACMG《单亲二体诊断技术指南》(2020)
• 《人类遗传病分子诊断学》
• NIH遗传学参考数据库 (MedGen: C1862779)
• 《临床基因组学实践标准》(ClinGen Consortium)