假单胞菌产生的鞘脂在宿主防御中的新角色

Intestinal bacterium allows microbiome-mediated protection against pathogens

多细胞生物体内和体表存在的细菌、病毒和真菌共同构成了其天然微生物组。宿主与这些微生物之间的相互作用显著影响宿主的功能和健康状况。研究人员推测，微生物组在防御病原体方面发挥着重要作用。

基尔大学（Kiel University）的合作研究中心（CRC）1182“元有机体的起源与功能”多年来一直利用多种模式生物，包括秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans），研究宿主与微生物之间高度复杂的相互作用。

在最近的一项研究中，CRC 1182的研究人员揭示了微生物组内分子机制的新见解，这些机制有助于防御病原体。他们与马克斯·普朗克陆地微生物研究所（Max Planck Institute for Terrestrial Microbiology）和爱丁堡大学（University of Edinburgh）的科学家合作，发现了一种属于假单胞菌属（Pseudomonas）的保护性细菌，这种细菌存在于C. elegans的肠道微生物组中，并能够产生鞘脂。

这一结果令人惊讶，因为此前人们认为鞘脂的生产仅限于少数细菌门类，而假单胞菌属并不被认为能够生成这些特定分子。

研究人员发现，假单胞菌利用一种替代代谢途径来合成鞘脂，这条途径与其他已知细菌中鞘脂合成途径有显著不同。他们还证明，由假单胞菌生成的鞘脂在保护宿主肠上皮免受病原体损害方面起着关键作用。

负责假单胞菌鞘脂生产的是一种特定的生物合成基因簇，该基因簇编码了这一新型代谢途径所需的酶。有趣的是，类似的基因簇也在其他宿主相关的肠道细菌中被发现，表明细菌产生鞘脂的能力可能比以前认为的更为普遍。这表明细菌鞘脂可能在微生物组介导的抗感染保护中起到核心作用——不仅在C. elegans中如此，也可能适用于其他宿主生物。

这项跨学科研究由PD Dr. Katja Dierking（基尔大学进化生态学与遗传学研究组）领导，并与其他基尔大学研究组以及国内外合作伙伴合作完成，研究成果最近发表在《自然通讯》（Nature Communications）期刊上。

2019年，基尔研究团队曾在《当代生物学》（Current Biology）上发表一项研究表明，C. elegans微生物群中的某些成员能够抵御病原体感染。Dr. Lena Peters（进化生态学与遗传学研究组的科学家）强调：“对于一种假单胞菌，我们知道它能够保护线虫免受感染。然而，我们尚未确定参与其中的物质和机制。”

在CRC 1182内部科学家的广泛合作下，包括基尔大学教授Christoph Kaleta和Manuel Liebeke，以及外部科学家如马尔堡马克斯·普朗克陆地微生物研究所的Helge Bode教授和苏格兰爱丁堡大学的Dominic Campopiano教授，研究人员分析了微生物组介导的抗感染保护的遗传和代谢基础。

通过代谢和转录研究、单分子分析以及质谱方法，研究人员取得了令人惊讶的发现：他们证明，假单胞菌属的保护性细菌生成的鞘脂会影响线虫的鞘脂代谢，从而支持宿主防御病原体。

“这一发现相对较新，”CRC 1182成员Peters解释道，“通常情况下，细菌会利用宿主生物的鞘脂代谢来有针对性地操纵它，以促进感染。但在我们的案例中，情况恰恰相反——细菌鞘脂显然积极支持宿主的保护。”

鞘脂是一类类似脂肪的分子，通常在真核生物中发现，具有重要的结构和调节功能，但在细菌中很少见。在假单胞菌中，它们通过一条此前未知的替代代谢途径合成——不是作为初级代谢的一部分，而是作为一种所谓的次级代谢产物。

研究人员发现，这种未知的代谢途径基于一个特定的生物合成基因簇，即所谓的聚酮合酶。“通过实验，我们能够证实，当线虫感染病原体苏云金芽孢杆菌（Bacillus thuringiensis）时，在拥有该基因簇的荧光假单胞菌（Pseudomonas fluorescens）存在的情况下，线虫存活率更高。”研究的第一作者Peters强调。

在识别出相关基因后，科学家们通过进一步分析确认，该基因簇编码了鞘脂合成所需的酶。“能成为这篇重要突破性论文的作者之一令人兴奋。我们很高兴我们在细菌鞘脂研究方面的专业知识帮助发现了这些神秘脂质在线虫微生物组中的新角色。”Campopiano教授说道。

“针对苏云金芽孢杆菌感染的保护机制似乎是间接进行的。假单胞菌生成的脂质影响线虫的鞘脂代谢，这可能增强肠细胞的屏障功能。”Peters解释道。

当线虫感染苏云金芽孢杆菌时，病原体的毒素会在宿主细胞膜上形成小孔，使病原体更容易侵入。“我们推测，荧光假单胞菌修饰的鞘脂代谢增强了细胞膜的稳定性和抵抗力，从而提供有效的间接保护，防止病原体入侵。”Peters补充道。

“总的来说，这项新的研究工作扩展了我们对微生物代谢物如何支持宿主防御病原体的理解。”Dierking总结道。她是进化生态学与遗传学研究组的独立小组负责人。

从长远来看，CRC 1182的研究人员，同时也是基尔大学优先研究领域“基尔生命科学”（Kiel Life Science, KLS）的活跃成员，希望更好地了解这些基本机制将有助于干预人类肠道微生物组紊乱，从而为多种相关疾病提供更好的治疗选择。

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