ADVanced Organ Support (ADVOS) 血液透析系统在术后心源性休克和多器官衰竭中的应用：心脏手术患者初步结果

The ADVanced Organ Support (ADVOS) Hemodialysis System in Postoperative Cardiogenic Shock and Multiple Organ Failure: First Results in Cardiac Surgery Patients

背景：对于经历心脏手术后出现心源性休克（CS）的脆弱患者群体，如何管理其伴随的多器官衰竭（MOF）仍是一个重大挑战，这通常会严重影响患者的存活率。一种针对器官功能障碍的多模式治疗方法被认为是颇具前景的策略，包括血流动力学支持以及差异化的器官替代疗法。

材料与方法：在这项回顾性研究中，我们评估了ADVOS（高级器官支持）系统对22名经历术后心源性休克和多器官衰竭的心脏手术患者的整体效果和生存率的影响。研究目标是评估ADVOS治疗在此类患者中的可行性和潜在益处。

结果：标准护理联合ADVOS治疗显著纠正了酸碱平衡（pH值从7.33提升至7.44，p = 0.001；碱剩余从-3.2 mmol/L提升至2.4 mmol/L，p < 0.001）。这有助于在两次连续的ADVOS治疗后恢复血流动力学平衡（血管活性正性肌力评分（VIS）从59降至21，p = 0.007；去甲肾上腺素用量从0.470 µg/kg/min降至0.180 µg/kg/min，p = 0.009）。

结论：我们的研究结果表明，ADVOS治疗既可行又安全，且相当一部分患者在器官功能和整体结果方面有所改善。

关键词：心脏手术；肝衰竭；心源性休克

引言

心脏手术患者在术后可能会面临重大挑战，其中最严重的便是心源性休克（CS）。心源性休克被定义为因心输出量降低而导致的外周低灌注状态，通常由心肌梗死或严重心力衰竭引起。这种情况常导致多器官衰竭（MOF），表现为两个或多个器官系统的功能同时受损，这对患者生存构成巨大风险。

解决术后心脏手术患者心源性休克的重要性不容小觑。尽管外科技术和术后护理取得了进展，但CS仍然是这一人群发病和死亡的主要原因。有效的管理策略对于提高这些患者的生存率和生活质量至关重要。与CS及其并发症相关的高死亡率突显了在关键术后期间提供全面器官支持的创新治疗手段的需求。

目前，CS的治疗选择包括药理干预、机械循环支持和器官特异性疗法。然而，这些治疗在处理与MOF相关的复杂病理生理学时常显不足。

ADVOS（高级器官支持）疗法是一种新兴的体外治疗方式，旨在通过同时辅助肝、肾和肺功能来提供多器官支持。ADVOS多模态血液透析系统（ADVITOS GmbH，慕尼黑，德国）结合了肾和肝支持（通过白蛋白透析）、肺支持（通过基于液体的CO2去除）、液体管理和酸中毒矫正，目的是稳定血流动力学并增强器官恢复。初步研究表明，ADVOS在肝肾衰竭患者中的应用前景良好，但其在术后CS环境中的可行性和有效性尚未得到探讨。这一差距突显了进一步研究以评估ADVOS疗法在真实世界全纳入情况下的潜在益处和局限性的必要性。

本研究旨在通过调查ADVOS疗法在一组术后发展为CS和MOF的心脏手术患者中的可行性来填补这一空白。指导本研究的研究问题包括以下几点：(1) ADVOS疗法在术后心源性休克和MOF管理中是否安全可行？(2) 使用ADVOS疗法与此类患者临床结果之间有何关联？(3) ADVOS疗法如何影响血流动力学稳定性和总体生存率？

材料与方法

患者和研究设计

我们在德国Schleswig-Holstein大学医院心血管外科诊所的心脏外科重症监护病房进行了一项回顾性观察研究。所有从2021年11月至2023年9月期间接受至少两次连续ADVOS（ADVITOS有限公司，慕尼黑，德国）治疗的患者均纳入分析。所有纳入的患者都患有多种器官衰竭和难治性术后心源性休克（PCCS），需要使用正性肌力药和/或加压药。为了减少PCCS/MOF和治疗升级时机的偶然效应，只接受一次ADVOS治疗的患者被排除在分析之外。

主要目标是48小时后血管活性正性肌力评分（VIS）的减少。记录了血流动力学、肝、肾、通气和血气参数的变化以及28天和ICU出院时的死亡率。

本研究遵循2013年修订的赫尔辛基宣言原则，并得到了德国基尔Christian Albrecht大学伦理委员会的批准（编号D 428/23）。由于本研究属于回顾性研究，因此豁免了个别知情同意。

ADVOS血液透析系统

ADVOS多模态血液透析系统（ADVITOS GmbH，慕尼黑，德国）按照制造商使用说明书中描述的预期用途使用：去除水溶性毒物和蛋白质结合毒物，校正电解质或酸碱失衡（如代谢性酸中毒或呼吸性酸中毒）情况下血液成分的正常化或改善，并在液体过载的情况下去除液体。

为了实现这些效果，ADVOS多装置由三个电路组成（图1）。血液通过包含两个ELISIO 19H透析器（Nipro D.Med德国有限公司，汉堡，德国）的体外回路循环（100-400 mL/min）。富含人白蛋白（200 mL，20%）的透析液从透析液回路（800 mL/min）顺流流动，有助于将毒素从血液中转移。负载毒素的透析液随后进入ADVOS多再生回路，在那里pH值和温度的变化会引起透析液白蛋白的结构变化，使其能够释放蛋白质结合毒素。这些毒素连同水溶性毒素随后通过两个ELISIO 11H过滤器（Nipro D.Med德国有限公司，汉堡，德国）通过对流的方式进入废物流。去除的透析液体积通过连续在线混合渗透水与碱性浓缩液（主要是NaOH）和酸性浓缩液（主要是HCl）产生的新鲜透析液补充（即浓缩流量为160-320 mL/min）。透析液的最终pH值（7.2-9.5）可以在治疗过程中个性化调整，并由酸性与碱性浓缩液的比例决定。

图1. ADVOS多模态血液透析系统的示意图。1：体外回路：患者血液；2：透析液回路：富含白蛋白的透析液；3：ADVOS多回路：通过碱化和酸化，毒素从白蛋白中去除以便其可以重新利用。

干预措施

根据内部指南，患者接受难治性心源性休克的标准护理。ADVOS血液透析系统按照图2所示方案使用。患有肾衰竭、高胆红素血症和酸中毒（动脉血pH < 7.35）的患者，如果血管活性正性肌力评分（VIS）≤30（即ADVOS途径#1）或尽管有机械循环支持（MCS）但仍血流动力学不稳定（即ADVOS途径#2），则符合早期ADVOS的条件。在MCS允许急性血流动力学稳定和桥接恢复（BTR）的患者中，ADVOS用于在移除MCS系统后促进脱机过程（即ADVOS途径#3）。

图2. 决定ADVOS疗法是否适用于我们心脏重症监护病房多器官衰竭患者的决策树。

数据收集和分析

记录常规实验室参数，如胆红素、肌酐、血尿素氮（BUN）、降钙素原、电解质水平、IL-6、乳酸、红细胞、白细胞、血小板和血气分析。还评估了通气和机械循环参数以及ADVOS设置。此外，还记录了包括既往病史和儿茶酚胺剂量在内的临床数据。为了分析，检查了每次ADVOS疗程前后立即获取的参数。最后计算了血管活性正性肌力评分和标准化死亡率。

血管活性正性肌力评分（VIS）

血管活性正性肌力评分（VIS）是一种定量指标，用于评估给予患者的血管活性和正性肌力药物的累积剂量。它提供了一种客观的方法来衡量所需心血管支持的水平。VIS按以下公式计算：

VIS = 多巴胺剂量（µg/kg/min）+ 多巴酚丁胺剂量（µg/kg/min）+ 100 × 肾上腺素剂量（µg/kg/min）+ 100 × 去甲肾上腺素剂量（µg/kg/min）+ 10 × 米力农剂量（µg/kg/min）+ 10,000 × 血管加压素剂量（IU/kg/min）

标准化死亡率比（SMR）

标准化死亡率比（SMR）通过比较已知参考人群与特定人群的死亡率来评估死亡的相对风险。通过比较接受治疗患者的实际死亡数与基于初始ADVOS疗程前的最高基线SOFA评分的预期死亡数来确定SMR。根据Ferreira等人所述，按预期死亡率对患者分组。计算每组的预期死亡数并汇总以获得总预期死亡数：

SMR = 预期死亡数/观察到的死亡数

根据预期死亡数和观察到的死亡数计算绝对风险降低（ARR）和需治疗人数（NNT）。

ARR = 预期死亡率（%）− 观察到的死亡率（%）

NNT = 1/ARR

统计分析

除非另有说明，变量以四分位距（IQR，第25至第75百分位）表示的中位数值呈现。进行Levene和Shapiro-Wilk检验以分别评估方差的同质性和数据的正态分布。使用Student t检验对依赖变量进行配对样本比较，以分析两次连续ADVOS疗程前后的差异。双尾p值小于0.05被认为具有统计学意义。数据分析使用IBM SPSS Statistics for Windows版本28.0进行。

结果

基线特征

研究患者大多为男性（77%），中位年龄为59岁（IQR 51，65）。除一名患者外，其余所有患者在接受ADVOS治疗时都需要血管活性和支持性药物，并且机械通气（95%）。每个患者均有多器官衰竭，中位SOFA评分为15（IQR 14，18）。此外，95%的患者有继发性获得性肝损伤/衰竭。尽管我们的队列患者表现为急性而不是慢加急性肝衰竭，且无慢性肝病的既往诊断，但器官损伤的过程却类似于慢加急性肝衰竭。腹水、继发性硬化性胆管炎和肝蛋白合成失败等症状均有早期出现。

为了评估肝衰竭的严重程度并提供可比性，应用了CLIF-C（慢性肝衰竭联盟）评分。

64%的参与者存在酸中毒。表1详细展示了这些数据。相关合并症及先前的外科手术见表2。

表1. 第一次ADVOS疗程前的基线特征。中位数（IQR）。ECLS：体外生命支持；BIPAP：双水平正压通气；ASB：辅助自主呼吸；NIV CPAP：无创通气持续正压通气；ACLF：慢加急性肝衰竭。VIS：血管活性正性肌力评分；CLIF-C ACLF：慢性肝衰竭评分慢加急性肝衰竭；MELD评分：终末期肝病模型评分；SOFA评分：序贯器官衰竭评估评分。

表2. 合并症和先前的手术。ECLS：体外生命支持；AMI：急性心肌梗死；CS：心源性休克；CPR：心肺复苏；MCS：机械循环支持；LVAD：左心室辅助装置；RVAD：右心室辅助装置；TAH：全人工心脏；BiVAD：双心室辅助装置；HTx：心脏移植；CABG：冠状动脉旁路移植术；AVR：主动脉瓣置换术；MVR：二尖瓣修复/置换术；COPD：慢性阻塞性肺疾病；HFrEF：射血分数降低的心力衰竭；HFmrEF：射血分数中间范围的心力衰竭；HFpEF：射血分数保留的心力衰竭。

体外治疗设置

ADVOS共进行了110次疗程，中位持续时间为23小时，每位患者的中位治疗次数为4次。当ADVOS用于ECLS脱机时，每位患者的治疗次数更高（6 vs. 3）。血液流速主要设定为150 mL/min。除四次疗程外，所有疗程均采用枸橼酸抗凝，75%的疗程还需额外使用肝素。只有四次ADVOS疗程不得不提前终止。ADVOS、ECLS和Impella的主要设置见表3。

表3. ADVOS和ECLS的治疗设置。中位数（IQR）。

性能和结果

血管活性正性肌力评分

经过两次连续24小时的ADVOS疗程后，73%的患者的VIS有所下降（图3，表4）。中位基线VIS值显著改善（p = 0.007），从59（IQR 19，81）降至21（IQR 11，55）。中位VIS减少值为21点。维持足够平均血压所需的去甲肾上腺素剂量相应减少（p = 0.009），从0.470 µg/kg/min（IQR 0.125，0.755）降至0.180（IQR 0.071，0.435）。

图3. 基线（BL）和两次连续ADVOS治疗（48小时）后的血管活性正性肌力评分。虚线绿线代表接受ADVOS用于ECLS脱机的患者，橙色线条代表其他目的。

表4. 基线和每次ADVOS疗程后的血管活性正性肌力评分及去甲肾上腺素需求。中位数（IQR）。BL：基线；差异：平均配对差（上下限）；显著性：p值。

两次连续ADVOS疗程后治疗性能参数的变化

ADVOS治疗前48小时内主要性能参数和配对差异的实验室值见表5。观察到肌酐和BUN显著减少。此外，血气水平包括血pH、血清碳酸氢盐和碱剩余得到了校正。电解质水平保持在生理范围内，未观察到血细胞计数的显著变化。虽然不具有统计学显著性，但记录到乳酸和IL-6减少的趋势。

表5. 两次连续ADVOS疗程（48小时）后治疗性能参数和配对差异的变化过程。中位数（IQR）。BL：基线；差异：平均配对差（上下限）；显著性：p值。ECLS：体外生命支持；BUN：血尿素氮；IL-6：白细胞介素-6；RBCs：红细胞；WBCs：白细胞。

标准化死亡率比

21名患者中有22名患者在第一次ADVOS疗程前记录了SOFA评分。这些患者的中位SOFA评分为15（IQR 14，18）（表1）。如图4所示，根据SOFA评分预计共有19例（90.5%）死亡。ICU的实际死亡率为61.9%（13/21名患者）。因此，计算出的SMR为0.68（CI 95%：0.31-1.06）。绝对风险降低为29%，需治疗人数为3.5。无论是ECLS脱机组还是其他目的组，观察到的ICU死亡率均低于预期率。

图4. 根据Ferreira等人[15]的出版物，不同SOFA评分亚组中，第一次ADVOS疗程前获得的SOFA评分预计的死亡数（黄色）与ICU住院期间观察到的死亡数（蓝色）对比。

讨论

在我们术后心源性休克和多器官衰竭的心脏手术患者队列中应用ADVOS多模血液透析系统证明是可行且安全的。标准护理管理与ADVOS治疗相结合减少了肾功能障碍参数并纠正了酸碱平衡。这有助于恢复血流动力学平衡，正如在两次连续ADVOS治疗后观察到的血管加压药和正性肌力药物显著减少所显示的那样。最后，这些益处转化为在开始ADVOS治疗前根据SOFA评分得出的ICU生存率的提高。

解释与普适性

在心脏ICU中管理术后心源性休克具有挑战性。它需要早期识别并找出根本原因。患者可能需要初始氧疗（包括机械通气）和通过液体管理、血管加压药和正性肌力药物进行血流动力学稳定。在某个时刻，血管加压药需求超过推荐值，需要临时机械循环支持（MCS）以提供额外的血流动力学稳定性。尽管关于MCS在由心肌梗塞引起的急性心源性休克中的使用的立场仍然是有争议的，欧洲心脏病学会（ESC）指南和国际心肺移植学会/美国心力衰竭协会（ISHLT/HFSA）指南分别推荐在心源性休克中早期实施MCS，建议级别分别为IIA和IB。尽管ECLS休克试验声称在急性心源性休克中早期MCS治疗没有带来任何益处，但DANGER休克试验的结果表明，即使在经皮MCS植入可能并发症存在的情况下，这些非常危重的患者仍然有生存益处。鉴于这两个试验都没有涵盖术后心源性休克患者，因此有必要重新评估心源性休克治疗的所有方面。已经有几个中心进行了单中心观察，由于MCS的使用取得了良好的结果。为了在早期目标导向治疗的概念内提供标准化和充分的治疗，治疗中心或单位需要一个全面的MCS启动协议，以帮助医疗团队/医生做出决策。MCS在心源性休克中的主要目标可以通过恢复受影响器官的微循环来增加氧气供应。即使在稳定的治疗下，心源性休克也可能因涉及器官特异性体外支持而变得复杂。事实上，预防性肾替代疗法已被认为是PCCS患者的有效方法。

考虑到这一点，我们的小组定义了一个特定的协议（“Kiel方法”），用于管理术后CS基础上的多器官衰竭，其中包括使用ADVOS多模血液透析系统（图2）。此协议定义了三种患者适合ADVOS治疗的方式：(1) 没有持续CS（VIS<30）但有酸中毒和肾和/或肝功能障碍的患者；(2) 有持续CS并需要机械循环支持但无法达到急性稳定的患者；或(3) 可以通过MCS稳定但在去除了MCS系统后接受ADVOS以促进脱机过程的患者。在所有这些患者中，ADVOS提供的肾参数改善和酸中毒校正积极影响了血管加压药的需求，减少了VIS评分并直接促进了血流动力学稳定的恢复。

全身性酸中毒可能是由于低灌注和伴随的肾损伤，进一步影响酸碱平衡。同样，肺功能障碍可能会限制补偿能力，因为无法适当消除CO2负荷。酸中毒的存在与危重患者中有害的生理效应相关，包括炎症过程、免疫功能紊乱、血红蛋白氧亲和力改变、诱导肺血管收缩、肾小球滤过率降低、肠蠕动减少、凝血功能受损和心肌收缩功能障碍。事实上，Jentzer等人证明低血pH值与CS患者死亡率独立相关。

ADVOS多模血液透析系统可以通过模仿自然生理过程校正酸中毒。ADVOS设备内的透析液可以在治疗期间根据pH和碳酸氢盐含量进行个性化调整。这使得可以通过浓度梯度去除多余的酸并平衡碳酸氢盐水平，如同肾脏所做的那样。因此，通过简单地增加或减少透析液中的碳酸氢盐含量，同时设定高透析液pH值，可以分别管理代谢性或呼吸性酸中毒。这发生在中位低血流速150 mL/min下。Allescher等人已经在COVID-19患者队列中显示ADVOS快速酸碱校正和中位CO2去除量为49 mL/min。此外，Fuhrmann等人建议酸碱平衡的改善可以通过减少在MOF患者中接受ADVOS治疗的危重患者去甲肾上腺素需求来对血流动力学稳定性产生影响。

酸碱平衡的校正不仅从生理学角度来看很重要，从药理学角度来看也同样重要。在这方面，Bauer等人报告称，在大量MOF和脓毒性休克患者队列中，由于低动脉pH值导致血管加压素的血流动力学反应减弱。动脉pH值的下降削弱了天然存在和施用的儿茶酚胺的血管活性作用。同时，酸中毒触发内源性血管加压素的释放，耗尽垂体血管加压素储备，进一步促进血管扩张。牢记这一点，我们假设ADVOS快速恢复酸碱平衡允许减少血管加压药需求和我们研究中较低的VIS（图3）。

血流动力学稳定的最终目标是改善患者生存率。在缺乏对照组的情况下，我们根据开始ADVOS之前获得的SOFA评分计算了标准化死亡率比。我们队列中的SMR为0.68，与预期的高死亡率相比，绝对风险降低了29%（图5）。特别是接受ADVOS治疗以促进ECLS脱机的患者亚组引起了特别的兴趣，因为在中位SOFA评分为16的情况下，五名患者中有四名存活了ICU住院期。不过，还需要更多数据来得出ADVOS是否有助于减少“ECMO-gap”的结论，这在成功去除ECLS后的头24小时内死亡率为25%，而在出院前高达50%。最近的研究尝试通过将SCAI分级应用于心脏手术患者来详细说明死亡率预测。虽然SCAI休克分类是为内科心源性休克患者设计的，但它广泛适用于具有可比参数的外科患者。死亡率预测评分受选择和解释偏倚的影响，因此将这些评分应用于我们的患者组有助于设定死亡率降低的假设。有限的适用性进一步强调了需要更高功效的研究来支持所提出的假设。

图5. 基于28天（绿色）和ICU死亡率（黑色）的SOFA评分标准化死亡率比（SOFA-SMR）。虚线左侧的值表示低于根据SOFA评分预期的死亡率。

局限性

我们的研究结果有几个局限性。首先，仅纳入至少接受两次连续ADVOS治疗的患者，这意味着存在一些选择偏差。我们的患者病情危重，中位SOFA评分为15，生存机会很少。其中一些人在首次治疗期间死亡。在我们观察期间，只接受一次治疗的患者共有五名。其中一些患者在接受MCS支持和ADVOS治疗作为救援治疗时，具有相应的高SOFA评分和SCAI分类。仅接受一次ADVOS治疗的患者组的特点是尽管有临时或永久机械循环支持仍存在血流动力学不稳定，以及由于心源性休克导致的难治性乳酸酸中毒，表明多器官功能衰竭进展。在至少两名排除的患者中，情况因持续的脓毒性休克而恶化，尽管接受了抗生素治疗。因此，我们认为要能够将某种效果归因于ADVOS治疗，至少需要48小时的观察时间。其次，由于患者数量少且异质性强，结果的普适性受到限制。然而，一些性能参数的改善使我们能够观察到显著的统计差异。虽然小样本量不允许进行适用于潜在更大群体的统计解释，但观察到的参数变化可以指导未来更大规模的研究设计，重点关注更大数量的不同子组。最后，缺乏对照组使得很难就预期死亡率的改善得出结论。本研究的目的是在危重病人的复杂治疗中建立一个概念，利用我们中心可用的所有治疗方法。鉴于这些患者所处的危及生命的状况，在观察时并没有倾向匹配的对照组具备相同条件。所有患者都接受了相同类型的治疗升级。然而，之前的ADVOS报告显示了相同的方向，建议及时进行随机对照试验以确认这些结果。

数据完整性由不隶属于公司的医生团队和研究护士负责收集和整理数据集。ADVITOS GMBH并未参与研究的概念化，也未提供任何资金。ADVOS系统的使用是根据我们ICU的标准护理进行的。

结论

我们的结果表明，ADVOS治疗在术后心源性休克和多器官衰竭患者中是可行的。ADVOS治疗通过在两次连续治疗后显著减少血管活性正性肌力评分，帮助恢复血流动力学稳定性。这转化为根据开始ADVOS治疗前获得的SOFA评分预期的生存率改善。我们假设这种效果可以归因于酸碱平衡的有效校正，这将有助于提高心源性休克标准管理措施的有效性。

(全文结束)