未特指的染色体异常，除外基因突变Unspecified Chromosomal anomalies, excluding gene mutations

关键词

未特指的染色体异常，除外基因突变（LD7Z）的诊断标准、辅助检查及实验室参考值

一、诊断标准

1. 金标准（确诊依据）：

   • 染色体核型分析或分子细胞遗传学检测：
     • 通过G显带核型分析、荧光原位杂交（FISH）或微阵列比较基因组杂交（aCGH）等技术，明确检测到染色体数目或结构异常（如非整倍体、缺失、重复、易位等）。
     • 异常结果无法归类于ICD-11中其他特指的染色体异常类别（如LD40-LD47）。

2. 必须条件（核心诊断依据）：

   • 染色体异常证据：实验室确认存在染色体异常（核型分析/FISH/aCGH阳性）。
   • 排除已知综合征：临床表现不符合唐氏综合征（21三体）、爱德华综合征（18三体）等特征性染色体病。

3. 支持条件（临床佐证）：

   • 典型临床表现组合（需满足≥2项）：
     • 智力障碍（IQ≤70）
     • 特殊面容（眼距宽、鼻梁低平、耳位低等）
     • 生长发育迟缓（身高/体重<同龄3rd百分位）
     • 先天性心脏病（超声心动图确诊）
   • 高危因素：
     • 母体年龄≥35岁
     • 孕期接触致畸物（放射线/化学毒物）
     • 家族染色体异常史

二、辅助检查

mermaid graph TD A[辅助检查] --> B[细胞遗传学检查] A --> C[影像学检查] A --> D[临床评估] B --> B1[核型分析（G显带）] B --> B2[荧光原位杂交 FISH] B --> B3[微阵列比较基因组杂交 aCGH] C --> C1[超声心动图] C --> C2[骨骼X线] C --> C3[颅脑MRI] D --> D1[智力测试] D --> D2[生长发育评估] D --> D3[畸形特征记录]

判断逻辑：

1. 细胞遗传学检查：

   • 核型分析：分辨率5-10Mb，可检测数目异常和大片段结构异常；异常核型（如47,XX,+mar）需结合临床排除已知综合征。
   • FISH：针对可疑区域探针检测，分辨率1-2Mb；阳性结果需排除探针覆盖范围外的异常。
   • aCGH：全基因组扫描，分辨率100kb；致病性拷贝数变异（CNV）需符合ACMG分类标准。

2. 影像学检查：

   • 超声心动图：发现室间隔缺损等先心病时，染色体异常风险↑3倍。
   • 颅脑MRI：胼胝体发育薄/脑室扩大提示神经发育异常，需强化遗传检测。

3. 临床评估：

   • 智力测试（如韦氏量表）：IQ<70且伴畸形特征时，染色体异常检出率>80%。
   • 畸形特征记录：≥3项次要畸形（如通贯掌、小指弯曲）需启动遗传学检查。

三、实验室检查的异常意义

1. 细胞遗传学检测：

   • 核型分析异常：
     • 标记染色体（+mar）：可能导致表型异质性，需FISH/aCGH明确来源。
     • 平衡易位：表型正常父母携带时，子代不平衡风险达10-15%。
   • aCGH致病性CNV：
     • 缺失>500kb或重复>1Mb：80%与临床表型相关，需遗传咨询。
     • VOUS（临床意义未明变异）：需父母验证及表型关联分析。

2. 支持性实验室检查：

   • 血常规：
     • 血小板持续增高（>450×10⁹/L）：提示Jacobsen综合征（11q缺失）可能。
   • 生化指标：
     • 肝酶异常（ALT/AST↑）：警惕Alagille综合征（20p缺失）相关肝病。

3. 处理建议：

   • 确诊后立即转诊临床遗传科，开展父母核型分析及再发风险评估。
   • VOUS变异需每2年复查aCGH，观察变异稳定性。

四、诊断流程总结

1. 核心路径：临床表型提示 → 细胞遗传学检测（核型/aCGH） → 异常归类排除已知综合征 → 确诊LD7Z。
2. 关键注意：
   • 避免仅凭单一畸形（如通贯掌）诊断，需综合≥2项典型表现。
   • aCGH阴性时需考虑低比例嵌合体（建议皮肤成纤维细胞培养）。

参考文献：

1. 《Thompson & Thompson Genetics in Medicine》（第8版）
2. ACMG《拷贝数变异解读指南》（Genet Med 2019）
3. WHO《ICD-11实施指南》染色体异常章节